158924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftacénszármazékok előállítására
7 158924 metilénkloriddal eluáljuk. A második eluátum első 1150 ml-ét 25- torr nyomás alatt szárazra pároljuk, és a maradékot 0,3 torr nyomás alatt megszárítjuk. így 0,9 g 4-metoxw5,12-dioxo-«e.'Djill-trihidroxi-T-tibisz-iíS-klór-^tilJ^-amino-S-fenil-ipropioniloxi]-j9-^acetil-5,7,i8,©,l( 0,!l;2-hexáhM-ro-inaftacént kapunk [ez a daunorubicin aglikonjának bisz-(2-klór-etií)-2-ammo-3-fenil-propionátja]. összetétel: N 1,80% (elméleti: 2,08%). Rí = 0,88 [1,2-dikláretán-metanol (88 : 12 térfogatarányban)]. 3. példa: : Az 1. példáiban leírt módon eljárva, de 0,77:3 g 4-p-metoxibenziloxikarbonilamino^ciklohexánkarbonsavból, 40 ml piridinből, 1,05 g benzoiszulfokloridból és 1 g 4-imietoxi-J5,l 2-dioxo-6,7,í9,ia-tet»ahidroxi-9~acetiW5,7,í8,9,!l0,12-;hexahidro-naftadénből kiindulva 0,59 g 4-metoxi--15,12-dioxon6,9,11 -trihidroxi-7-<(4-amino-ciklohexilkanboniloxiJ-g-acetil-iS^.S^g^lO^l^-Jhexahidro-naftacén-hidrokloridot kapunk (ez a daunorubicin aglikonja 4-amino-«iklohexánkarboxilátjának hidrokloridja). összetétel: N 2,4f5<y0 (elméleti: 2,50%), Cl 6,40% (elméleti: 6,33%). Ultraibolya színképe: Vax = 282 nm; « = .25,380 1-max = 264 nm; £ = 17,310 ''•max. = 290 mm; « = 6,350 4. példa: Az 1. példában leírt módon eljárva, de 0,560 g 2-jp-metoxibenziloxikarlbonilamino-iciklo'hexánkarbonsavból, 30 ml piridinből, 0,765 g benzolszulfokloridból és 0,725 g 4-metoxi-5,12-dioxo-6,7,6,9 ,:ll^tetraihidroxi-9-acetil-i5,7,8,9,10r 12-hexahidro-naftacénből kiindulva 0,25 g 4-metoxi--5,12-)dioxo^6,9,ll-ti-ihidroxi-7H(;2-amino^ciklohexilkaiiboniloxi)-9-acetil-!5,7,8,9,10,íl2-ihexahidro-naftacónnhidrokloridot kapunk (ez a daunorubicin aglikonja 2-amino^ciklohexánkarboxilátjának hidrokloridja). összetétel: N 2,:1S% (elméleti: 2,49%). Ultraibolya színképe: xmax =23.2,5 nm; « = 29,200 Vax = 253 nm; « = 19,200 Vax —290 nim; « = 7,840 5. példa: Az 1. példában leírt módon eljárva, de 1,91 g 4-p-metoxibenziloxikar!bonilaminoimetil-ciklo-hexánkaríbonsavból, 80 ml piridinből, 2,10 g benzolszulifokloridból és 2 g 4-imetoxi-5,:12-dioxo-i6,7,i9,ll-tetralhldroxi^9-acetil45,7 ,i8,9,10,l 2-hexahidro-naftaoénből kiindulva 0,78 g 4-metoxi-5,12-dioxo-:5,9,lil-trihidroxi-7-,(4-ai minometil-ciklohexilkarboniloxi)-9-ai cetil-5,7,8,9,10,12--hexahidro-naftacén-feidrokloridot kapunk (ez a daunorubicin aglikonja 4-aminometil-'ciklohexänkarboxilátjának hidrokloridja). összetétel: N 2,76% (elméleti: 2,44%). .. Ultraibolya színképe: Vax = 232 nm; «=29,700 Vax = 258 nm; «=20,000 Vax =286 nm; «= 8,600 6. példa: 0,93 g 3-dimetilamino-ciklohexánkarbonsav-hidrokloridot feloldunk 0,73 ml trietilamint tartalmazó 40 ml piridihben. Ezt az oldatot 0 C°-ra hűtjük, majd hozzáadunk 2,22 g benzolszulfokloridot. Három perc keverés után hozzáadunk 2,12 g 4Tmetoxi-(5,12-dioxo-i 6,7,9,ll-tetrahidroxi-9-acetil-5,7,8,9,10,12-hexa!hidro-naftacént. A keverést 0 C°-on 17 óra hosszat folytatjuk, majd a kapott oldatot klb. 1200 ml 1,25% nátriumhidrokarboinátot tartalmazó jeges vízbe öntjük. Ezt 3 íziben 1—1 literx metilénkloriddal extraiháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 2 íziben 500—500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, majd leszűrjük. A szűredéket 20, torr nyomás alatt bepároljuk. A kapott maradékot 30 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 15 g kovasavgélt tartalmazó, 9 mm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. 75 :25 térfogatarányú metilénkíorid-metanol eleggyel eluáljuk, és 30 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 10 frakciót (300 ml) kiontjuk, a 11—21. frakciókat (330 ml) egyesítjük, és 20 torr nyomás alatt szárazra bepároljuk. Az így kapott maradékot felvesszük 100 ml vízbe, és az oldatot n sósavval kb. 2 pH-ra állítjuk be. A keletkezett vörös színű oldatot lioíilizáljük. Így 0,45 g 4-metoxi-i5,l 12-dioxo-6,9,ll-trihidroxi-7H(!3-dimetilaimino-iciklohexilkariboniloxi)-9-acetil-5,7,8,ű,:10,;12-hexáhidro-naftacén-hidroklorddot kapunk (ez a daunorubicin aglikonja 3^dimetilamino-ciklöhexánkarboxilátj.ának hidrokloridja). Összetétel: N 2,32% (elméleti: 2,38%). Ultraibolya színképe: Vax' = 232 .nm; « = 31,180 Vax =253 nm; « = 19,150 ;.max = 2l90 nm; «= 7,530 7. példa: 3J?iperidilkarbonsavból készült 1,73 g 3-p-metoxibenziloxikaribonilpiperidil-karbonsávat feloldunk 83 ml száraz piridihben. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük, és hozzáadunk 2,4ß g benzolszulfokloridot, majd 2,88 g 4-^metoxi-f5,12-dioxo-6,7,:9,lll-tetrahidTOXi^9-a!aetil-i5,7,i8,9,;lO,;12-Jhexahidro-naftaíöént. A reakciókeveréket 24 óra hosszat keverjük, a hőmérsékletet 0 C°-on tartva. A kapott oldatot kb. 1,5 liter jeges vízbe 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
