158924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftacénszármazékok előállítására

158924 vÄ. A dauhorubi'ci'n ágiikonjához a 13 057 UV antibiotikumnak normái kénsawal 100 C°-on 20 percig végzett hidrolízisével, és a közeg 'etW-acetáttal Való extrahálásával juthatunk. A k.-> pott nyerstermék kromatografálással tisztítható 20% formamidot tartalmazó' aeetonos oldattal impregnált Arches 310 számú papíron, a kromatogramot föim'aimiddal telített 2 :1 arányú kloroform-íbenzol eleggyel 90 -perftig kifejlesztve. Az Rf=iQ,i86 terméket ismert módon metanollal extraháljuk, és a kivonatot- be párolva és vizet hozzáadva csapadékot kapunk, ezt,.megszárítjuk, és 20°/0,

vizet tartalmazó dioxáríban' oldjuk. 0,1 n sósavval megsavanyított 4 pH-jú vizet hozzácsepegtetve kristályok válnak ki. Szűrés, mosás és szárítás után a daunorubícin aglikonját 1;60, majd 225—230 C°-on olvadó narancssárga tűk alakjában kapjuk meg. Az I általános képletű új termékek, amelyek képletében R a fenti jelentésű azzaHa "Kivétellel, hogy nem jelenthet egy vagy több szulfometilaminocsoporttal és adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal vagy alkanoiloxicsoporttal szubsztituált ciklöhexilcsoportot, savakkal átalakítanátok savaddíciós sóikká vagy átalakíthatók kvaterner ammóniumsóikká. Ezekhez a sókhoz az új vegyületek megfelelő oldószerben savakkal vagy reakcióképes észterekkel válóreagáltatásával juthatunk; használható oldószerek például, a víz, alkoholok, éterek, ketonok és klórozott szénhidrogének; a keletkezett só oldatának esetleges koncentrálása után kiválik, és szűréssel, dekantálással vagy liofilizálással elkülöníthető. Azok az I általános képletű termékek, amelyek képletében R egy vagy több szulfometil-10 15 20 25 30 35 aminocsoporttal és adott esetben,egy >, vagy több hidroxil- vagy alkanoiloxicsoporttal szubsztituált 'ciklöhexilcsoportot jelent, átalakíthatók alKálilémsóikká vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addiíciós sóikká önmagukban ismert módszerek szerint. Például a sók előállíthatók egy alkálilúgnak, ammóniának vagy aminnak olyan I általános képletű termékekkel való reagálta-Msával,: amelyek képletében R egy vagy több szuMometilaminoesoporttal és adott esetben egy vagy több hidroxil- vagy alkanoiloxicsoporttal szubsztituált .ciklöhexilcsoportot jelent, alkalmas oldószerben, amilyen például a víz, alkoholok, éterek, ketonok vagy klórozott szénihidrogének: a képződött só oldatának koncentrálása után kiválik; és szűréssel, dekantálással vagy liotfilizálással elkülöníthető. <• . , Az I általános képletű új naftacénszármazékoknak és sóiknak értékes daganatellenes tulajdonságaik vannak, amelyek csekély toxieitással párosulva. Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti eljárással készült új termékek fiziológiai vizsgálatának eredményeit, összehasonlítva a III képletű kiindulási vegyület (a daunorubiein ismert ágiikon ja) hasonló vizsgálati adataival. 1. Szubakut toxicitás Meghatároztuk a termékeknek azt az adagját, amely egereknek öt egymást követő napon iritiraperitoneális úton beadva az állatok 50%-ának elpusztulását okozza (DLgo mg/kg i.p.). Az állatokat húsz nappal az első beadás után vettük számba. ' Példa 1. 2; 7. Dkgo mg/kg i. p. 24 20 27,5 75 50—75 13,75 50 100 A III fcépletű vegyület DL50 mg/kg i.p. értéke 2. Szarkóma 180 elleni hatás 10 volt. 45 50 adtuk be, első alkalommal az oltás után kb. egy órával. A 10—10 egérnek beadott adäg az elviselt maximális adag (sem pusztulást, sem súlycsökkenést nem okozó adag) volt, kifejezve a bázis, mg/kg-jóban 25 ml/kg oldószerben. A 10. napon a daganatokat kivágtuk,'felboneoltuk és megmértük. A termék hatásosságát a t. egy daganat átlagos súlya 10 kezelt állatban egy daganat átlagos súlya 10 kezeletlen állatban képléttel számítottuk ki. 3. Leukémia L 1 210 elleni hatás ' Kb. 1 hónapos 18—22 g súlyú egerekéi intraperitoneálisan beoltottunk 103 leukémia L 1 210 sejttel. A vizsgálni kívánt terméket 5 egymást követő napon, naponta egyszer intrapcriíoneális úton adtuk be. első alkalommal az oltás után 60 05 kb. 1 órával. A 10—10 egérnek beadott adag az elviselt maximális adag (sem pusztulást, sem súlycsökkenést nem okozó adag) volt, kifejezve a bázis mg/kg-jában .25 ml/kg oldószerben. Az egereket elpusztulásukig figyeltük. Naponta feljegyeztük az elpusztult egerek számat (a kontroll leukémiás egerek átlagos élettartama a béoltás után 15—16 nap volt). A termék hatásosságát a Kb. 1 hónapos 18—22 g súlyú egereket szubfcután úton beoltottunk, szarkoma 180 daganattal ••-•••••••• A vizsgálni kívánt termieket öt egymást követő napon, naponta egyszer -szuhkután úton