158905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-/p-(dimetilaminoalkoxi)-fenil/-alfa-nitro-4-metoxi- sztilbén vegyületek előállítására
7 158905 8 tai 3,6 átlagértéket, a kezelt kísérleti állatok pedig 0,5 átlagértéket adtak.) A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek erős antiprogesztatív hatása folytán ezek a vegyületek nyulakon, post-coitalis beadás esetén hatásos fogamzásgátlószereknek bizonyultak. E kísérletek során a felnőtt nőstény nyulai gyors egymásutániban háromszor fedeztettük, majd a fedeztetés napjától kezdődően az állatot a vizsgált vegyület megfelelő adagjával kezeltük orálisan, naponta egyszer, 14 napon keresztül. A 15. napon az állatot leöltük és méhét megvizsgáltuk implantációs helyek és feltűnő abnormalitások szempontjából. Ezzel a módszerrel vizsgálva, az a-/l>-[3-i(dimetilamino)-ipropoxi]4feml/Ha'-nitro-4^metoxi-sztilbén-monocitrát 3,0 mg/kg adagolásban, vizes oldatban a gyomorba juttatva, az 5 nyúlból álló csoport mindegyik állatánál teljesen gátolta a terhesság fellépését. A találmány szerinti vegyületek kutyákon is hatásos fögamzásgátlószereknek bizonyultak, post-coitalis alkalmazásban. Az ezirányú kísérletekben a fent említett vegyület 500 meg/kg napi egyetlen orális adagban 15 napon keresztül (az első fedeztetés napjától kezdődően) adagolva, teljesen gátolta a terhesség bekövetkezését egy felnőtt nőstény kutyán, amelyet 3-szor fedeztettünk, a kísérleti időszak 1., 3. és 5. napján (naponta egyszer). A találmány szerinti vegyületek, mint hipokoleszterémiás szerek, csökkentik a vér koleszterin^szintjét. Ezt a hatást 200—12150 g súlyú patkányokon határoztuk meg, oly módon, hogy a vizsgálandó vegyületet egy héten át naponta adtuk be az állatoknak megfelelő adagolásban, majd összehasonlítottuk az így kezelt állatok plazma-koleszterin szintjét a kezeletlen ellenőrző csoport állataiéval. Ebben a kísérletben az a^/pH[3-(di!metilamiino):-prapoxi]Jfelnil/-ia'-nitro-metoxisztillbén, amely az előnyösebb hipokoleszterémiás hatású szer a találmány szerinti termékek közül, monocitiiát^só alakjában 50 meg/kg adagban 44%-kal csökkentette a koleszterin-szintet. Ez a vegyület különösen előnyös abból a szempontból, hogy alkalmazása nem vezet a dezmosztarin kimutatható felhalmozódására. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 16 g l-/p-[3-i(dimetilamino)-propoxi]-fenil/-l-i(p-metoxi'fenil)J2-jfenil-etanol 60 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 5,6 g 90%-os salétromsavat. A hozzáadás folyamán a realkcióelegy hőmérséklete kb. 45 0°-ig emelkedik. Egy óra múlva az elegyet- bepároljuk, a kapott olajos maradékot kismennyiségű vízzel hígítjuk és vizes, nátriumhidroxidoidattal 11 pH-értékre Mgosítjük. Az alkalikus elegyet ezután benzollal extraháljuk és a benzoics kivonatot bepároljuk szárazra; ily módon a-p-[3-(dimetilamino)-p:ropoxi]-fenií-a'-nitro-4-:metoxisz;t:ilbént kapunk sárga olaj 5 alakjában, amely az izomérék elegyét tartalmazza. Vize,s etanolból történő frakcionált kristályosítás útján kb. egyenlő mennyiségben kapjuk a magasabb olvadáspontú, 103—106 C°-on olvadó izomért és az alacsonyabb hőmérsékle-10 ten, 92—95 C°-on olvadó izomert. 8,3 g fenti módon kapott sárga olajszerű terméket 15 ml 2-foutanofniban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 3,8 g citromsav-monohidráí !5 25 ml 2-ibutano;nnal készített forró oldatához. Az elegyből szobahőmérsékletre történő lehűlés közben kiválik az a-,^p-f3-(dimetilamino)-propoxi]^feínü/-Ja'Hnitro-'4-;metoxisztilbén-;monooitrá4 :, az izomérek 78—.80°-on olvadó elegye alakjá-20 ban. A fent leírthoz hasonló módon választhatjuk el ebiből a termékből a magasabb orvadáspontú és alacsonyabb olvadáspontú izomérek monocitrát-jsóit; ezek olvadáspontja 90—92 C° ill. 161—103 C°. 25 Az a-/p-'[!3-(dimetilamino)-propoxi]-ifenil/-a'-nitro-4Hmetoxisztillbén acetátját oly módon kapjuk, hogy 3 g szabad bázist 25 ml ecetsavban oldunk és az oldatot csökkentett nyomás alatt 30 bepároljuk szárazra. A szulfátot úgy állítjuk elő, hogy 4,32 g szabad bázist 100 ml 0,1 n kénsavoldatiban oldunk, majd az oldatot megfagyasztjuk és liofilizáljuk. 35 A metojodid előállítása céljából 5 g szabad bázis 50 ml acetonitrillel készített és hűtött oldatához 7,15 ml metiljodMot adunk, az elegyet éjjelen át állni hagyjuk, majd beleöntjük 500 ml éteribe és a nem oldódó terméket elkülönít-40 jük. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 45 44 g anizinsav, 64 g 3-brómpropil-feniléter és 400 g polifoszforsav elegyét 2 óra hosszat hevítjük 810—Qi5 C° hőmérsékleten, majd 1500 ml hideg vízbe öntjük. A vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot híg vi-50 zes nátriumhidroxidoldattal alaposan mossuk, szárítjuk és bepároljuk szárazra. Az így kapott 4-(3-íbrámpiropo.xi)-4'-metoxi-benzofenon etilacetát ás petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 65—68 C°-on olvad. 55 34 g fenti közbenső termék és 250 ml izopropilalkoihol elegyét vízmentes dimetilamimial telítjük, majd visszafolyató hűtő alatt 6 óra hoszszat forraljuk, miközben vízmentes dimetil-60 amint buiborékoltatunk a reakcióelegyen keresztül. Ezután a reakcióelegyet kis térfogatra pároljuk be, vízzel hígítjuk, vizes nátriumhidroxidoldattal kezeljük, majd kloroformmal extrahál jűk. A kloroformos kivonatot szárítjuk és 6R bepároljuik; ily módon 4-[,3-i(dimetilamino)-prop*
