158898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok előállítására
5 képletű vegyületből az észter-icsoporitot a megfelelő alkohol-csoporttá redukálva, és a dióit például tioni'l-kloriddal balogénezive. Ezekqt a vegyületeket végül előállíthatjuk úgy is, hogy a (X) általános képletű vegyületet — ahol hal halogént, Rí, Ro és X a farit említettelket jeleníti — hal-CO-CH2-;hal lkápletű vegyülettel reagáltatjuk. A kelefckezeiit halogén-acetil származékot azután R,-iNH2 képletű vegyülettél 4-iketiC-ipiperazin-származékká alakítjuk. Rövidebb szénláncú alkil-csoporton 1—-6 szénatomszámú .altkil-csoportoit értünk. Ugyanez vonaítkozik a rövidebb sízénláncú alkoxi-csoportra is. Az (I) általános képletű vegyületbe az R?( csoportot bevihetjük sszántiózis közben vagy azután, a pliperazin-^gyűrű 2-es helyzetű N-atomján a hidrogént helyettesítve. Az R3 rövidebb szénláncú alkü-csoportot helyattesíitihetjük nitrogénteirtalimú heterociklussál, mely lehet például piridin, imidaizol, piridaziin, pirimidiin, pirazin, morfollin, pimol vagy pirrolidin gyűrű. Az (I) általános képletű vegyület 2-es helyzetű N atomján a metil-csoport előnyösen von Braun (Organic Reactions VII (1953), 198—282 1.) szerint helyettesíthetjük hidrogénnel. A szabad aminit például benzoil-kloriddal reagáltatva, és ö kapott N-beinzoii-csoporitot diboránnal redukálva az N-foenzil-vegyületet kapjuk végtermékként. A szabad amint acetil-lkloriddal vagy ecets'avhidriddel reagáltatva, és a kapott N-aeeitil-csoportot ílítium-alumínium-Mdráddel redukálvia a 2(N)-tetil-vegyületet kapjuk. Azokat a. vegyületeket, melyekben X rövidebb szénláncú alíkil-csoporttal helyettesített nitrogént jel emit, igen könnyen előállíthatjuk a (II) általános képletű szubsztiíuált o-arnino-difenil-amiinból rnint kiindulási anyagból. A találmány szerinti vegyületek ifuinkciós származékainak előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. .. Funkciós származékokon az alábbiakat értjük 1. a gyógyászati szempontból számításba vehető szervetlen és szerves savakkal, miint sósavval, ikén-Davval, hrómihidrogénsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsavval, ciklohexil-propionsavval, fenil-propiomsavval, boirkősavval, a'lmasavval, citromsavval, asizlkorbiinsavval, glukonsavval, mandulasavval, tejsavval, benzolsavval, fumársavval, maleinsavval, metán- és etánsavval, glutaminsavval és szulfamimsavval képzett sókat; 2. az alkiljodiddai, például metiljodiddal előállítható kvatermer amímcniuim-vegyületekét, melyek biológiai hatása gyakran erő'sébb, mint az eredeti vegyületé; 3. az N-oxidokat, melyeket például per-savakkai állíthatunk elő; 6 4. a találmáiny szerinti ftiaizepiinek szulf oxidjait ( ° \ (=S=0) és sfzulf ónjait! = S\^ I melyeket hid-5 ^ O ' rogáníperoxidos vagy perjódsavas oxidációval, szükség esetén melegítés köziben állíthatunk elő. Az új vegyületket gyógyszerkénit, például 10 gyógyszerészeti készítmények alakjában használhatjuk. Erre a célra egy vagy több, orális adagolásira alkalmas gyógyszerészeti vehiculummal vagy folyékony vagy szilárd segédanyagokkal, minit vízzel, benzilialkohollal, propilangli-15 koMal, polialkilénglikoiddal, növényi olajokkal, zseatinnal, keményítővel, laktózzál és rnagnéziuiml3Z)tea;ráttal keverjük össze őket. A készítményeket tabletita, drazsé, gramum, pilula vagy kapszula alakjában, vagy folyékony állapotban, 20 oldat, emulzió vagy szuszpenzió alakjában készíthetjük el. Az utóbbi alakban a készítmények alkalmazhatók intramuscul'aris vagy subcutan injekció-2g ként is. Használhatók továbbá végbélkúp alakjában. A készítmények tartalmazhatják a szükséges segédanyagokat,'így töltőanyagokat, lubriikánsofcat, tartósító és emulgeáló anyagokat, és elkészíthetők bárimilyen isimért módon. 30 A napi dózis a beadás napjától valamint a készítmény biológiai hatásának természetétől és erősségétől függően 0,5 és 800 mg között változik. A vegyületeket külsőleg is használhatjuk egy 35 megfelelő vivőainyaggal, vagy, ha úgy kívánatos, egy oldószerrel összekeverve permet (spray) alakjában, vagy megfelelő (töltőanyaggal készítve hintőporként vagy az ismert segédanyagokkal kombinálva kenőcsként. 40 Az alábbi példák közelebbről megvilágítják a találmány lényegét. 1. példa 45 a) o-klóraceta; rrudo-áifeniléter 4,5 ml kilóracetil-klorid 9 ml benzollal késeített oldatát hiczzácsepegtetjülk keverés ködben 5,55 g 50 o-aiminc-difeniléter 28 ml benzollal készített oldatának és 18 mi tömény nátriumhidroxid oldatnak 5—10 C°-ra hűtöílt keverékéhez. A keveréket ezután szobahőmérsékletre melegítjük és 2 óra hosszait keverjük. A szerves részt leöntjük, 2n sósavval majd vízzel mossuk, és^ vízmén- • tes !ná;triuimszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 4,5 g o-kláracetamido-difenilétert kapunk. Olvadásponltja 76—78 C°, hozama 57 ,3'%. Etiiacetát és petroléter keverékéből átkristályosítVa olvadáspontja 77,5—78,5 C°. 60 Elemi összetétele CuHjaOaNCl számítolt C 84.25% H 4,63% N 5,36° 0 Cl 13.54% 65 mért C 84,73% K 4;81% N 5,63%, Cl 13,87% 3
