158876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2, 6-dimetoxifenil-2-morfolinopropionát előállítására
158876 7 8 15,7 g (+)-2,6-dimetoxifenil-2-morfolinopropionát-di-p-toluil-D-tartarátot vízben szuszpendáltunk. A szuszpenziót telített nátriumíhidrogénkiarbonát-oldattal szobahőmérsékleten meglűgosíto,ttuk, és a feiszabiadított (bázist dietiléterrel extraháltuk. A '(kivonatot magaiéziumszulfáton megszárítottuk, étieres hidrogénkloridoldatot adtunk hozzá, a csapadékot leszűrtük, izopropanoilból átikristályoisítottufc, és vákuumban megszárítottuk. 6,0 g (+)-2,6-dimetoxifaml-2-imprfolitnopropionátnhidrokloridot kaptunik. 213—218°om olvad íbomlás köziben. [a]o20 = —9,6° víziben. 2. példa 64,2 ,g (—}-2,6ndiimetoxifenil-2-brómpropionátot visszafolyató hűtő alatt 500 mii tolluolbam 44,5 g kalciurnikarbonáttal melegítettünk, miközben 25 pen. alatt 100 iml toluolbain oldott 19,4 g morfolinit adtunk hozzá. A forralást 1 óra hosszat folytattuk, majd a keveréket lehűtöttük, és' .megszűrtük. A szűrletet Vízzel mostuk, magnéziumszulfát fölött megszárítottuk, és -az oldószert vákuumibian eltávolítottuk. A maradékként kapott (+)-bázist, [a]o30 = +46°, vfamantes dietiléterben oldottuk, és fölös mennyiségű éteres hidrogénkloriddal kezeltük. A keletkezett csapadékot 3 ízben iziopropanolból átkristályosítva 12 g (+)-2,6-dim,etoxife,niíl-2-moríol:inopropionáit-lhidxokloridot kaptunik fehér por alakjában 221—223° olvadásponttal, [a]o20 = •—10,0° víziben. A fenti előállításban kiindulási anyagként használt (—)-2,6-dimetoxifenil-2-!brómpi ropionátot a következőképpen állítottuk elő: 15,5 ml tionil'kloridot és 5 csepp fosszfortrikioridot —20°-ra hűtöttünk, és lassan, a hőmérsékleteit —10° alatt tartva hozzáadtunk 26 g (—)-oMbrómpropionsavat ([«]D20 = —43°), amely vagy D-tejravból (Cowdrey és 'munkatársai: J. Ohem. Soc. 2937, 1208) vagy L-(-f)-aJl aninböl [Shou-Cheng és munkatársai: J. Amar. Chem. Soc. 76, 6054—6058 (1954)] készült, a keverést —10°-on 20 percig folytattuk, majd a keveréket 4 óra hosszat 80°-on tartottuk. A terméket ledesztillálva 24,8 g (—)-a-ibrómpncpionil!kloridat kaptunik halványsárga olaj alakjában 90 torr nyomás, alatt 68—78° forrásponttal. 36 g 2,6-dil metoxifanoilt és 39,9 g (—)-a-t>rámpropioiníildoriidot-^obahőmérséMetan vízmentes -benzollal kevertünk. Lassan, a hőmérsékletet 25° alatt tartva, hozzáadtunk 100 -ml vízmentes benzolban oldott vízmentes piridint (18,4 g). Még 5 parcijg tartó keverés után a keveréket szűrőre vittük, és a szűrletet vízzel mostuk, és. magnéziumiszulíát fölött megszárítottuk. A benzolt vákuumban elpárologtatva 64,2 g (—)-2,6-<limetox'ifenil-2-brc'mpropionátot kaptunk olaj alakjában, [a]D 20 = —45,3°. 3. példa A 2. példiában leírt módon kapott 20 g (—)-2,6--dirnatoxifenil-2-i brómpropionátot viisszafolyató hűitő alatt 100 ml vízmentes aeetonnai 'melegítettük, miközben 20 ml vízmentes acetonban oldott 12 g mionfolint adtunk hozzá 40 perc alatt. A forralást 4 óra hosszat folytattuk, tmajd a keveréket lehűtöttük, és megszűrtük. A sízűrietet csökkentett nyomás alatt bepárolva maradékot kaptunjk, amelyet dietiléter és víz elegyében oldottunk. Az éteres réteget elkülönítettük, magnéziumszulfát fölött megszárítottuk, megszűrtük, és fölös mennyiségű éteres hidrogénkloiriddal kezeltük. A keletkezett csapadékot izopropanolból áitikriisitályosítva 12,8 g (+)-2,6-dinietoxifenil-2-m:orfoliinopropionát-hÍdrokiloridoit kaptunk fehér por alakjában 221—223° olvadásponttal, [a]D 20 = —10,0° (vízben). Jelen találmány felöleli a II képletű morfolinszármazékot hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmónyaket is, beleértve a nem toxikus addíciós sókat. Különösén parenterális alkalmazásira készült készítmények, elsősorban az aimin vízben oldható nem toxikus sóit tartalmazó steril vizes oldatok, jönnek figyelembe. A 'találmány szerinti készítményeik parenterális alkalmazásira steril vizes vagy nem vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Nem vizes oldószerek vagy szuszpandáló közegek például propiléngllükol, polietilénglikol, növényi olajok, például olívaolaj, és befecskendezhető szerves észterek, mint az etiloleá't. Ezek a készítmények hordozón kívül segédanyagokként tartósító-, nedvesítő-, emulgáló-, diszpergáló- és stabilizálószereket is tartalmazhatnak. Sterilizálhatok például egy baktériumokat visszatartó szűrőn átszűrve, sterilizálöszeréket hozzáadva vagy besugározva. Elkészíthetők steril szilárd készítményekként is, ezek közvetlenül használat előtt steril vízben vagy más steril befecskendezhető közegben oldhatók. Ez utóbbi célirta különösen alkalmasaik a hidírokloridok, amikor is a száráé szilárd sót melegítéssel sterilizáljuk. A találmány szerinti készítmények hatóanyagtartalma változtatható, hogy az elérni kívánt farmakodiinamikai hatáshoz szükséges adagot megkaphassuk. A következő példákban a 'találmány szerinti eljárással készült vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményeket isimertetjük. 4. példa A következő összetételű injekciós oldatot készítettük el: (-r)-2,6-d'Í!metoxifeniil-2-morfolinopropionát-hidroklorid 5,0 g desztillált vízzel kiegészítve 100 rn.l-.re . Ebből a célból a (-h)-báziis hidrokloridját desztillált víziben oldottuk, az oldatot hakteriológiailag szűrtük, 10 ml-es ampullákba töltöttük (minden ampulla 500 nag hidrofcíorid-sót tartalmazott), és liiofilizáltuk. Az ampulláikat lezárva olyan terméket kaptunk, amely steril vízben oldva injekcióként alkalmas oldatot ad. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
