158857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített piperidin-származékok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. VI. 10. (JE—355) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1968. VI. 10. (27 502/68) Közzététel napja: 1970. XII. 05. Megjelent: 1971. XII. 31. 158857 Nemzetközi osztályozás r C 07 d 29/08 Feltaláló: Todd Alexander Henry vegyész, Macclesfield,' Cheshire, Nagy-Britannia Tulajdonos: Imperial Chemical Industries Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás 3-helyettesített piperidin-származékok előállítására Találmányunk tárgya eljárás értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új piperidinszármazékok előállítására. E vegyületek pl. melegvérű állatokon timoleptikus (antidepresszív) hatást mutatnak, mely egéren a rezerpin által előidézett hipotermia kivédésével igazolható; ez utóbbi vizsgálat a timoleptikus hatás kimutatásának standard tesztje. A vegyületek tehát a humán gyógyászatban depresszív betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. A vegyületek több képviselője melegvérű állatok központi idegrendszerére depresszív hatást fejt ki. Ez a hatás az egerek spontán motilitásának csökkentésével és egereken az elektrosokk által előidézett görcsök kivédésével igazolható; az utóbbi két vizsgálat a központi idegrendszerre kifejtett depresszív hatás kimutatásának standard tesztje. A vegyületek ily módon a humán gyógyászatban szorongó és neuroleptikus állapotok és epilepszia kezelésére alkalmazhatók. Néhány vegyület anorexias hatással is rendelkezik. Ismeretes, hogy 3-helyettesített piridin-származékok redukció útján (pl. katalitikus hidrogénezéssel) a megfelelő 3-helyettesített piperidinszármazékokká alakíthatók. Ä jelen bejelentés elsőbbségi napján a 3-ariloxialíkil-piperidinszármazékok közül csak néhány, az 1 096 441 sz. brit szabadalomban leírt 3-(o-benzilfenoximetil)-10 15 20 25 -piperidin-származék volt ismert. A jelen bejelentés elsőbbségi napján azonban nem volt ismeretes, hogy e származékok timoleptikus vagy központi idegrendszeri depresszív hatással rendelkezhetnek. A fent említett brit szabadalomban leírt egyik vegyület, a 3-(2-benzil-4-klórfenoxi-metil)-piperidm timoleptikus aktivitását a .rezeprin által előidézett hipotermia kivédése útján meghatároztuk; azt találtuk, hogy e vegyület 100 mg/kg testsúly értéknél kisebb dózisban hatástalan. Ezzel szemben a jelen bejelentés 1. példája szerint előállított 3-fenoximetil-piperi« din ugyanebben a testben 1 mg/kg testsúly értéknél kisebb dózisban is hatásos. A leírásban szereplő standard tesztek irodalmi utalásai a következők: „Rezerpin által előidézett hipotermia kivédése" Askew, Life Sciences, 2, (1963), 725; „Egerek spontán motilitásának csök7 kentése": Dews, British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 8, (195,3), 46; „Egéren elektrosokk által előidézett görcsök kivédése": Toman és Everett, Evaulation of Drug Activities, Pharimaeo-metrics (kiadó: Laurence és Bacharach), Academic Press, London és New York, 1964, 1. kötet, 290—291. oldal. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új piperidin-származékok és 30 savaddíciós sóik előállítására (mely képletben 158857