158852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-2-piridon-származékok előállítására

158852 a megfelelő hidroxi-piridon-vegyületekké, és a közbenső termékként képződött oximésztereket elkülönítjük, a reakciót azonban egyetlen lépésben is végrehajthatjuk. Az egyik eljárásváltozat szerint a ketoésztereket pufferolt közegben hidroxilamin-sókkal reagáltatjuk, majd a képződött oximokat erősen savas vagy lúgos közegben ciklizáljuk. Egy másik eljárásváltozat szerint a ketoésztereket nem pufferolt közegben, adott esetben ásványi savak jelenlétében reagáltatjuk hidroxilamin-sókkal, és így közvetlenül a megfelelő hidroxi-piridon-vegyületeket kapjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az oximképzést és a gyűrűzárást rövid szénláneú zsírsavak, pl. hangyasav vagy ecetsav jelenlétében, a reakciópartnerek elegyének melegítése közben hajtjuk végre. A reakció során a ketoészterek alkoholos csoportja a jelenlevő karbonsavval könnyen illó észtert képez; ezt az észtert a reakció során kidesztilláljuk a rendszerből. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, egyes eljárásváltozatoknál azonban — pl. ha az illékony komponenseket a reakció során desztilláljuk le — a reakció hőmérsékletét célszerűen a reakciókörülményeknek megfelelő értéken tartjuk. A példákból látható, hogy a hidroxi-piridon-származékokat a találmány szerint 0 C°-os, vagy akár 140 C°-os hőmérsékleten is előállíthatjuk. A reakciót oldószer jelenlétében vagy távollétében hajthatjuk végre. Oldószerként pl. vizet, rövid szénláncú alkoholokat, glikonokat, glikolétereket, glicerint, rövid szénláncú karbonsavakat, dimetilformamidot, dimetilacetamidot, N-metil-pirrolidont, acetonitrilt vagy dimetilszulfoxidot alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált ó-ketoésztereket különösen előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy karbonsavkloridokat Friedel-Crafts katalizátorok jelenlétében /J^-dialkil-akrilsavészterekkel kondenzáltatunk (pl. az 1 282 644 sz. NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon). A találmány szerinti eljárással pl. az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: l-hidroxi-6-metil-2-piridon, l-hidroxi-4,6~dimetil-2-piridon, l-hidroxi-3,4,6-trimetil-2-piridon, l-hidroxi-4-metil-6-etil-2-piridon, l-hidroxi-4,6-dimetil-5-etil-2-piridon, l-hidroxi-4-etil-5,6^dionetil-2-piridon, l-hidroxi-3-etil-4-metil-6-izobutil-2-piridon, l-hidroxi-4-metil-6-ciklohexil-2-piridon, l-hidroxi-4-metil-6-ciklohexilmetil-2-piridon, l-hidroxi-4-metil-6-(/?-ciklohexiletü)-2-piridon, l-hidroxi-3,4-dimetil-6-ciklopentil-2-piridon, l-hidroxi-4-metil-6-klórmetü-2-piridon, l-hidroxi-4-metil-6-(/?-klóretil)-2-piridon, l-hidroxi-4-metil-6-brómmetil-2-piridon, l-hidroxi-4-metil-6-izopropil-2-piridon, 10 15 20 25 35 40 45 55 eo 65 -3,6-dibutil-4-metil-2-piridon, -4-metil-6-heptil-2-piridon, -4-metil-6-undecil-2-piridon, -3,4-dimetil-6-benzol-2-piridon, -4-metil-6-(4-klórbenzil)-2-piridon, -4,5-trimetilén-6-metil-2-piridon, -4-metil-6-(a-furíl)-2-piridon, -3,4-dimetil-6-(4-fluorbenzol)-5-piri-1-hidroxi' 1-hidroxi 1 hidroxi-1-hidroxi-1-hidroxi' 1-hidroxi 1-hidroxi-1-hidroxi don. A találmány szerint előállítható vegyületek igen jó gombaölő hatást fejtenek ki, és ennek megfelelően a bőrgombásodás kezelésére alkal. mázhatok. A vegyületek nemcsak a szokásos bőrgomba-fajok (Trichophyton- és Microsporum-fajok) és Candida albicans ellen hatékonyak, hanem egyes kórokozó mikroorganizmusok, pl. Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Nocardia asteroides, Dermatophilus congolense, továbbá Aspergillus fumigatus és egyéb penészgombák, pl. Mucor miehei, Absidia corymbifera és Aspergillus niger ellen is aktivitást fejtenek ki. A találmány szerint előállítható vegyületeket szabad állapotban vagy sóik, pl. gyógyászatilag alkalmazható, lúgos vegyületekkel képzett sóik alakjában használhatjuk fel. A vegyületeket oldatok, pl. alkoholos vagy poliglikolos oldatok, krémek, szappanok, hintőporok vagy permetek formájában készíthetjük ki, és a készítményeket a sérült bőrfelületre juttatjuk. Hordozóanyagként a gyógyszergyártásban használatos hordozóanyagokat, így pl. kenőcsök előállításához paraffinokat, vazelint vagy lanolint, hintőporok előállításához talkumot használhatunk fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 740 g hidroxilamin-hidroklorid, 750 g nátriumformiát, 1495 g, acetilklorid és jő,/J-dimetilakrilsavmetilészter kondenzációjával előállított, 5-oxo-3-metil-hexén-(2)-sav(l)-metilészterből és 5-oxo-3-metil-hexén-(3)-sav-(l)-metilészterből álló elegy és 1500 ml hangyasav elegyét 110—• 130 C°-on tartjuk, miközben a képződő hangyasav-metilésztert kolonnán keresztül kidesztilláljuk. A reakció lezajlása után a hangyasav fő tömegét ledesztilláljuk, a maradékot jéggel elegyítjük, a kivált l-hidroxi-4,6-dimetil-2-piridont kiszűrjük, és hideg vízzel mossuk. 571 g, 135 C°on olvadó terméket kapunk. Az anyalúgból további 59 g terméket különíthetünk el. A terméket elemi analízissel azonosítottuk. Számított %: C = 60,5 Talált %: 60,8 H = 6,5 N = 10,0 6,8 10,0 További azonosítás céljából a terméket Raneynikkel jelenlétében etanolban forraljuk. A reakció során az irodalomból ismert 4,6-dimetil-2-piridon képződik. 2