158841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására

5 158841 6 rubidiumkarbonátot vagy nátriumhidridet alkalmazunk. A (IV) általános képletű kiindulóanyagok előállítási módját alább ismertetni fogjuk. A találmány szerinti eljárás egy harmadik változata értelmében az (I) általános képletű vegyületek olymódon is előállíthatók, hogy valamely (VI) általános képletű indolszármazékot — ahol A legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoportot képvisel, Rí, R», R5 és Re pedig az (I) általános képlet alatt megadott jelentésűek — egy (VII) általános képletű vegyülettel — ahol R3 és R4 az (I) általános képlet alatt megadott jelentésűek — reagáltatunk erős bázis jelenlétében és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A fenti reakciót előnyösen olyan hőmérsékleten folytatjuk le, amelyen a felszabaduló metanol, adott esetben a reakcióközeg egy részével együtt, ledesztillál a reakció-elegyből. Reakcióközegként pl. a (VII) általános képletű vegyület szerepelhet egymagában vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerrel, pl. toluollal elegyítve. Erős bázisként pl. alkálifémek vagy alkálifém-vegyületek, mint nátrium vagy nátriumhidrid alkalmazhatók, amelyekkel a (VII) általános képletű vegyület ekvimolekuláris mennyiségét vagy ennek egy részét a (VI) általános képletű indolszármazékkal való reagáltatás előtt a megfelelő alkoholáttá alakíthatjuk át. A (VI) általános képletű kiindulóanyagok előállítását alább ismertetni fogjuk. A fent ismertetett három előállítási eljárásmód kiindulóanyagaiként felhasználásra kerülő indolszármazékok az alábbi módokon állíthatók elő: A (II) általános képletű indolszármazékok előállítására pl. az Rt és R2 meghatározásának megfelelően adott esetben helyettesített antranilsav-metilészterekből indulunk ki és ezeket az Rr, meghatározásának megfelelően adott esetben p-helyettesített és az alább ismertetendő (X) általános képletnek megfelelő fenacil-halogenidekkel a megfelelő N-fenacil-antranilsav-metilészterekké kondenzáljuk. Ezeket az észtereket etanolban nátriumetiláttal forralva, gyűrűzárás útján az adott esetben az Rí, R2 és R5 meghatározásának megfelelően helyettesített (VIII) általános képletű 2-benzoil-3-hidroxi-indol vegyületeket — ahol Rí, R2 és R5 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — kapjuk. A (VIII) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű indolszármazékok előállítására második helyen leírt eljárással — pl. monokálium-vegyületüknek egy, az (V) általános képlet körébe eső terc.aminoetilhalogeniddel etilacetátban történő forralás útján — alakítjuk át a (II) általános képletű bázisos éterré. A (IV) általános képletű kiindulóanyagok előállítása céljából először egy (IX) általános képletű N-helyettesített antranilsav-észtert — e képletben R7 rövidszénláncú alkilgyököt, különösen metilgyököt képvisel, Rí, R2 és Re jelentése pedig megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, Re azonban előnyösen metilcsoportot képvisel •— egy (X) általános képletű fenacilhalogeniddel — ahol Z bróm- vagy klóratomot képvisel, R5 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — a (XI) általános képletnek megfelelő N-helyettesített N-fenacil-antranilsav-alkilészterré — ahol Rí, R2, R5, Re és R7 jelentése megegyezik az (I) ill. (IX) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — kondenzálunk. A kondenzációt pl. a (IX) általános képletű antranilsav-észter savlekötőszerként alkalmazott feleslegének jelenlétében történő hevítés útján folytatjuk le. A (XI) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben valamely alkalikus kondenzálószerrel reagáltatjuk, amikoris gyűrűzárás útján a kívánt (IVa) általános képletű indolszármazékot — ahol Rí, R2, R5 és Re jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerntivel — kapjuk. Ha pl, a (XI) általános képletű vegyületet valamely rövidszénláncú alkanolban, pl. metanolban egy rövidszénláncú alkálialkoholáttal, pl. nátriummetiláttal forraljuk és a közvetlenül képződő alkálifém-vegyületből megsavanyítás útján felszabadítjuk a hidroxilvegyületet, akkor a fenti eredményhez jutunk. A (VI) általános képletű indolszármazékok (a harmadik helyen leírt előállítási eljárásmód kiindulóanyagai) olymódon állíthatók elő, hogy először egy (VIII) általános képletű 2-benzoil-3--hidroxi-indolt pl. e vegyület mononátriumszármazékának szerves oldószerben, mint hexametil-foszforsavtriamidban dimetilszulfáttal vagy metiljodiddal való reagáltatása útján metiléterré alakítunk, majd ebbe bevisszük az Re rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot. Ez az eljárás az (I) általános képletű vegyületek elsőnek ismertetett előállítási eljárásához teljesen hasonló módon, pl. a metiléter közömbös szerves oldószerben, mint hexametil-foszforsavtriamidban nátriumhidriddel nátriumvegyületté történő átalakítása és ez utóbbinak egy (III) általános képletű hidroxilvegyület reakcióképes észterével, pl. jodidjával vagy bromidjával való reagáltatása útján folytatható le. Eljárhatunk azonban olymódon is, hogy egy (IVa) általános képletű 1-helyettesített 2-benzoil -3-hidroxi-indolt a fent leírt módon e vegyületnek a (VI) általános képletű metiléterévé alakítunk át. Az (I) általános képletű indolszármazékok és savakkal képezett addíciós sóik a találmány szerinti eljárás negyedik változata értelmében 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3