158841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására

21 térből kiindulva kapjuk a 117—121°-on olvadó l-etil-2-(p~etoxibenzoil)-3-hidroxi-5,6-metilén-dioxi-indolt. 5 8. példa. 2,65 g (0,010 mól) l-metil-2-benzoil-r3-metoxi-indolt hozzáadunk 240 mg (0,010 mól) nátriumhidrid 20 ml 2-(dimetil-amino)-etanollal készí- 10 tett oldatához, Az elegyhez 50 ml absz. toluolt adunk, majd Vigreuxt-kolonnával felszerelt desztilláló-ikészülékben 24 óra hosszat enyhe forrásban tartjuk, olymódon, hogy az oszlopfőben a hőmérséklet 60—70° legyen. Az oldat sötétre lg színeződik és kismennyiségű desztillátum képződik. Az elegyet lehűtjük, 500 ml étert adunk hozzá és a kapott sötét oldatot 500—500 ml vízzel ötször mossuk. Ezután 100—100 ml n sósavoldattal kétszer extraháljuk az éteres oldatot. A ,„ savas kivonatot ammóniával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk, 6 n izopropanolos hidrogénkloridoldattal „,kongóvörösre megsavanyítjuk és éter hozzáadása útján kicsapjuk a képződött l-metil-2-benzoil-3-(2~dimetilamino-etoxi)-indol-hidrokloridot Nagyvákuumban 80° hőmérsékleten történő szárítás után a termék 163—166°-on olvad, hozam 62%. 3Ü A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 1-metil-2-benzoil-3-metoxi-indolt az alábbi módon állítjuk elő: a) 63 g (0,266 mól) 2-benzoil-3-hidroxi-indolt (vö. l.a. példa) 400 ml hexametil-foszforsavtriamidban oldunk. Jéghűtés közben, kb. 10° hőmérsékleten, keverés közben 14,6 g (0,270 mól) nátriummetilátot 150 ml absz. metanolos oldatban a fenti oldathoz csepegtetünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. Ezután 10° körüli hőmérsékleten 34,3 g (0,272 mól) dimetilszulfát 100 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez, amelyet 45 ezt követően szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverünk, miközben kristályos termék válik ki. Ezután a reakcióelegyet még 2 óra hosszat keverjük 60° hőmérsékleten, ezelatt minden kivált anyag ismét oldódik. Lehűlés után a reakcióele- 50 gyet 1000 ml jeges vízbe öntjük és a kivált nyers terméket 1000 ml éterrel felvesszük. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel többször mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és ugyancsak vízmentes nátriumszulfát felett bepá- 55 roljuk. A maradékot metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk; ilymódon 55 g 2-ben^ZQil-3-metoxi-indolt (az elméleti hozam 82%-a) kapunk, 143—144°-on olvadó sárga tűkristályok alakjában. 60 b) 3 g (0,125 mól) nátriumhidridet 50 ml hexametil-foszforsavtriamidban oldunk és keverés közben, 20° körüli hőmérsékleten cseppenkint hozzáadjuk 25,1 g (0,100 mól) 2-benzoil~3-metoxi 65 22 -indol 100 ml hexarnetil-foszforsavtriamiddal készített oldatát. Az elegy élénk hidrogénfejlődés közben mélyvörösre színeződik. A gázfejlődés ellanyhulása után az elegyet 60° hőmérsékleten még 2 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük 10°-ra és 1 óra alatt, jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 18 g (0,127 mól) metiljodidot, majd a reakcióelegyet még 1 óra hosszat keverjük 40° hőmérsékleten, amikor is annak színe sárgába csap át. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet és 1000 ml jeges vízbe öntjük, a kivált olajszerű terméket 500 ml éterrel felvesszük, az éteres oldatot vízzel többször mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az éter ledesztillálása utam a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. 0,1 mm Hg-oszlop nyomás alatt 180—190°on desztillál át az l-metil-2-benzoil-3-metoxi-indol, amely világossárga olaj alakjában kondenzál. Hozam 22 g (83%). 9. példa. 530 mg (0,002 mól) l-metil-2-benzoil-3-mctoxi-indolt 4,6 g (0,040 mól) 2-(l-pirrolidinil)-etanolban oldunk és az oldathoz mágneses keverővel történő keverés közben 24 mg nátriumhidridet adunk ásványolajos 50%-os szuszpenzió alakjában. E reakcióelegyet ezután gyenge nitrogénáramban, leszálló hűtő alatt, 170—180° hőmérsékletű fürdőben 1 óra hosszat hevítjük, majd a 2-(l-pirrolidinil)-etanol feleslegét vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot lehűlés után 100 ml n sósavoldatban oldjuk. Az oldatot aktívszén hozzáadásával, Hyflo szűrőanyagon keresztül leszűrjük, majd a vizes szűrletet vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kívánt bázist 50 ml benzollal felvesszük, a benzolos oldatot elkülönígtjük és 50—50 ml vízzel háromszor mossuk. Vízmentes káliumkarbonáton történő szárítás után 10 g bázisos alumíniumoxidon keresztül szűrjük a benzolos oldatot és 50 ml benzollal utánamosunk. Az egyesített benzolos szűrletet bepároljuk. Az olajszerű maradék alakjában kapott reakcióterméket etilacetátban, 6 n izopropanolos hidrogénkloridoldat hozzáadása útján hidrokloriddá alakítjuk és a hidrokloridot éter hozzáadásával kicsapjuk. Ilymódon 580 mg l-metil-2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-indol-hidroklorid-monohidrátot (az elméleti hozam 72%-a) kapunk, amely 127—129°-on olvad. 10. példa. 18,5 mg nátriumot 4,7 g (0,040 mól) 2-dietilaminoetanolban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 706 mg (0,002 mól) l^metil-2-(p-etoxi-benzoil)-3-metoxi-5,6-metiléndÍQXÍ-itidolhoz (ennek előállítási módját alább ismertetjük). A kapott tiszta, sárga színű oldatot ezután mágneses keverővel történő keverés közben, 170° hőmérsékletű fürdőben, leszálló hűtő alatt 11