158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására

155834 19 20 3-'Hidroximetil-7^í2'-tienilacetamido)-cep!h-3--em-4~karbonsav (a) ! I V D.ifenil'metil-3^dik'lóraoetoximetil-7:^-{2'-tienilacetomido)-JCepöiH3-em-4-líarí

boxilát (b) V 3-Diklóraoetoxiimetil-7íJ

ÖHp'-tieniIaceta.rriid'o)-oepíh-i3-em-4-karibonsav (c) V 3-Metiltiometil-71

ö-((2'-tienilacetamido)-cepli-3-em-4-karfoonsav (d) V Difenilmetil-i3-metiltiametil-7jÖH(2'-tienilacetaímido)-'ceph-3-em-4^kaíboxilát (e) V Difenilmetil-7;/J-ammo^3-metiltiometilceph-3--em-4Hkarboxilát (f) V 7^-i(D-a-Aminofenilaoetamido)-<3-iTietiltiometil-ceph~3-em-4-kartbonsav Az egyes lépéseket az alábbiakban részletesen ismertetjük. a) DifenilmetilH3-diklóra[cetoximeíil-7/S-<(2'- • tienilacetamado)^ceph-3-iem--44sarboxilát 2,08 g (4 mmol) diifenilmetil-iS-ihidroximetü-7/ÖM(2'-tienilacetamido)-c5eph-3-em-4

j

k:ar:boxilátot f3-hidroximetil-<7/?H(2'-tieml|

a!ceta:midc))-cepíi-3--em-4-kanbonsav és difenildiazometán reakciójával előállított termék] és 1,58 ml {20 mmól) piridint 100 ml száraz tetraihidr of uránban oldunk, és az oldatot —:20 C°-ra hűtjük. Az oldathoz 2,,Í9Í5 g {1,96 ml, 20 mmól) diklóracétilklorid 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített elegyét csepegtetjük. A beadagolás után 15 perccel az elegyet szűrjük és 'bepároljuk, és a maradékot etilacetát és nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget sós vízzel mossuk, szárítjuk és kis térfogatra betöményítjük, majd a kapott oldatot benzinbe csepegtetjük. 2,1 g (85%) fehér, szilárd terméket kapunk op.: ^80 C° {lágyulás), (a)23o

— = +17,5° (c = 1,14, dioxánlban), Amax

(etanol) = 236 nm {s = il3,;300), 259 nm (s = 7600), "max (CHBr3): 1783 (/^laktam), 1760 {C0

2

CHiCl

2

), 1725 (COOR), 1680 és 1510 cm~i (CQNH); NMR spektrum (CDOl^): —iOQOHCl2 4,Í1I3T;

R/ = = 0,37 (Kieselgel G lemez, 5:4 arányú benzol: .•etilacetát elegylben). b) 3-Dildó.racetoximetil-7i/?-l

(2

,

-tiemlaceta:mido)-eeph~3-em-4-karbonsav • 6,8 g diíenilimetil-i3-diiklóxacetoximetil-7J

6-(2'-5 -tiendlaoetarriido)-icep^h-.3-€im-4r-karboxilátot 5 ml anizoifaan oldunk, és az oldathoz 15 ml trifluorecetsavat adunk. 4 perc elteltével az oldószert 30 C°/|2 Hgmm-en lepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot bepároljuk, j0 a gumiszerű maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot keverés közben 400 ml pet~ roléterbe csepegtetjük. 4,i92 g (95%) sárga szilárd terméket kapunk, op.: ~ 60 C° (lágyul), 99 C° (bomlás); {a)27

0

=+'5.6° (c=0,7, dioxán),

hmx (etanol): 23.7 nm .(« = 12 600), ,259 nm •(« = 7500), vmax

(CHBr3

): 33:90 <N:H),

1,788, (ő-laktám), 17.60 (COOR), 16815 és 1518 {GONH), 1735 és 1715 cm"1

(COOH).

NMR spektrum (CDC13): —O— —COCHCl2

4,0T. 20 Az acetoníból kristályosított diciklohexilaminsó fizikai állandói: op.: »100 C° (lágyul), 210 C° (bomlás); (a)25

D

==

+36° (c = 1,0, kloroform), lmax

{etanol):

235 nm (« = 43 600), 265 nm (£ = 6950), vmax

(GHBr

3

):

1774 (/?-lafctám), 25 1765

(COOR), 16135 i(COO~), 11680 és 1518 (COiNH), 8ili2 cm-i (CHC12

).

NMR spektrum (CDC13): —€!H

2

OCOOHCl

2

3,91T. Elemzés C16

H

14

iCl2iN20eS

2

képletre: 30 Számított

%: C = 512,0 H = 5,i8 N = 6,5 Cl = 14,8 Talált %: C = 52,0 H = 5,7 N = 6,3 Cl = 14,2 Á'

y

c)

3-Metiltiometil-7^-J(2'-tienilacetamido)-ceph-3-em-4-karbonsav 9,04 g {19,5 mmól) 3-dikló:raeetoximetil~7iKí2'.„ -tienilacetamido)-'oeplh-(3-eim-4~karbonsa.vat 60 rnl aeetonban oldunk, az oldathoz 16,0 g (0,33 mól, 17-«zeres mólarány) metántiol oldatát adt juk, és az elegyet —70 C°-on tartott hűtő alatt 60 C°-on visszafolyatás közben forraljuk. Az - oldószert íepárolj.uk és az olajos maradékot ) víz és etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist 8,0 pH-jú nátriumijidrogénkar;bonát-oldattal extraiháljuk, a lúgos oldatot etilacetáttal mossuk, megsavanyítjuk, és etilacetáttal extrat r

háljuk.

Ezt a műveletet kétszer megismételjük. 5 A kapott etilacetátos oldatot vízzel, majd sóa oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 7 g sárga olajos terméket 7 ml etilacetát•t ban oldjuk, és a termék kristályosodását az a üvegedény falának kapargatásávál kiváltjuk. A e kristályos terméket kiszűrjük. 2,55 g (34%) 3-meti:ltio:metil-i7/)-{2'-tienilaeetamido)-cepih-3-= -em-4-kairibonsavat kapunk. A szűrletet lassan ) könnyű benzinbe öntjük. Üjablb 0,66 g (13%) ', végterméket kapunk. A kristályos termék fizi-Í, 60

kai

állandói a következők: op.: 148,5—149 C° l (bomlás), (a)23

D =+57,0° (c —0,7, tetrahidrofurán), lmax

(etanol):

236 (e = 13 250), és 267 : nm (e = 8250), vmax

(bramoform): 1775

{/?-lak~ 65 tám), 1725 (C02

H), 1680

és 1510 crer1

(—COiNH). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10