158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására
158&34 11 12 A Q—-CH2—O— részfcépletű kiindulása anyagokat — ahol — Q jelenítése a fent megadott — áltáléban a S-Mdroximetil-csoportot tartalmazó cephalospoiánslav-származékok aeilazésével állítjuk elő. Aciliezőszerfcénlt előnyösen va- 5 lamely reakcióképes savszánmazékoit, pl. katént, savíbalogenidet, így savkloridot vagy saybromddot, siavanihidridet, vegyes anihidrdd'et, pl. pivalinsavyal vagy hataformiáttal képezett vegyes aníhidirddet, reakcióképes észtert vagy aziidot jo alkalmazunk. Az aedlezést észtarképző szer, pl. karlbondlidiimádazol, vagy karbodiimid, így N,N'-diietil-, -diptroipil- vagy ^diizopropil-karbodiimid, vagy előnyösen N^N'-diedklofeexil-fcarbodiimid jelenlétében a szíafbad savval is végre- 15 hajthatjuk. Az aedlezést olyan körülmények között végezzük, hogy sem lalktonképződés, sem A"- -•— A1 izomerizáoió ne menjen végbe. A lakítonkéipződés lehetőségét úgy csökkenthetjük hogy a go 4-es helyzetű karboxdl^csoporitot acilezés előtt észteresítjük. A reakció során a molekulába könnyen, és A3 -*A 2 izomerizáaió veszélye nélkül lehasítható észter-csoportokat viszünk be. Amint már korábban említettük, védöcsoport- 2 r> ként előnyösen difenibnétil- vagy 2,2,2-tri'klóretil-csoportot alkalmazunk, ezek a csoportok ugyanis egyszerűen bevihetők, és a 3—CH2OH csoport acdlezése után könnyen, lényegében As — <-A2 izomerizáció fellépése nélkül lehasít- ^ hatók. Mielőtt a oephalosiporin-ivegyületet a nukleofil reagenssel reagáltatnánk, az észter-csoportot előnyösen lehasítjuk. Az X-csoport tioéter-icsopontra cserélésének reakciókörülményei A reakciót általában oldatfázdsiban, közepes hőmérsékleten, pl. 0—1I20 C°-on, előnyösen. 3i5— »< 7:5 C°-on, célszerűen k!b. 50 C°-on hajtjuk végre. A reakció vizes közegben, 60 C°-on általában kb. 2 óra alatt vége tér, alacsonyabb hőmérséklet esetén a reakcióidő hosszabb, míg magasabb hőmérsékleten a reakció gyorsabban 45 zajlik le. A reáfccdóellegyíhez előnyösen 1—10 mól-ekivivalens nukleofii relagenslt adunk. Ha a reakciót vizes közegben végezzük, a re^.keióelagy pH-ját előnyösen 5—8, célszerűen 6—7 értéken tartjuk. Kívánt esetben az oldat pH- 50 ját pufferekkel, pl. nátriiumecetiáttal állítjuk be a megfelelő értékre. Ha a reakciót nemvizes közegben hajtjuk végre, nem alkalmazhatunk sem erősen házifcus, aem erősen savas oldószereket. 55 A szabad savjellegű kiindulási cephalosporon-TOgyülatekeít előnyösen poláros közegben reagáltaltjuk a nükleafiil reagensekkel. Poláros közegként rendszerint vizet alkalmazunk, a reakciót azonban szerves oldószereikben, pl. farmiamidban, dimietiliforimamidhan vagy acetonfoan is végrehajthatjuk. A reaikcióközegkénst vizes vagy nemrwizes szerves oldószereket használhatunk fel. 65 60 Ha a reakciót vízmentes körülmények között hajtjuk végre, a reakcióközeg szerepét a tiol is betöltheti. A reakciót apoláros oldószerekben is végrdhajithatjuik, akkor az elegy polaritásának biztosítására csekély mennyiségű, — kb. 0,5% — vizet adunk a rendszerhez. Szerves raakciőközegfcént pl. rövidszénláncú alkánkarbonsavnitrilliket, így acetonitrilt vagy propdioniiltriQit, halogénezett szénibidrogéneket, így metilénfcloridolt, széntetrakloridot, kloroformot, etilénkloríidot vagy perklóretilént, rövidszénláncú nitroalfcánokat, így nitrometáint, nitro-aromás vegyületeket, így nítroibenzolt, gyűrűs étereket, így dioxánt vagy tetrahidrofuránt, vagy R5 —-00—INRSR 7 általános képletű amildökíat alkalmiazlhaltun'k •— ahol R5 hidrogénatomot vagy 1—i5 szénatomos alkil-csoportot jelent, R6 és R 7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—5 széniatoimos alkil-csoporlt, viagy R6 és R 7 a közbezárt nitrogénaltommal együtt heterocdikldkus csoportot is képelhet. A fenti általános képletű amidok pl. a következő vegyületek tehetnék: N^Nndimetilformamid, N,N-Jdietilformamid, N,N-diimet!i!acetamid, formamid vagy Nnmetiltformamid. Oldószerkénit továbbá N-rövidszénláncú alkil-pirrolidonolkait, így N-tmeítil-pirrolidont, vagy di-rövidszénláncú alkil-szulfoxSdokiat, így dimeítilszulfoxidot is f elhasználhatunk. A reakoióközegnek nem szükséges szobahőmérsékleten is folyékonynak lennie. A reakciót szobahőmérsékleten szilárd, azonban a reakció hőmérsékletén folyékony anyagok, pl. acetiamid jelenlétében is végrehaj tihaltijuk A terméket az adott esaíiben raagálatlan eephalosporint és egyéb szennyezéseket tartalmazó reakícióelegyítől különféle módszerekkel, így plátíkrisitályosítással, ionoforézüssel, ellenáramú megosztással, papírkramatográfiávial, vékonyrétegkro'matográiEiával, vagy ioncserés kromatográfiiával különíthetjük el. Az X csoport tioéter-esoportra cserélését kívánt esetben higany-, ezüst- vagy aranysó katalizátorok jielenlétében hajtjuk végre. Katalizátorként előnyösen higanysókiat alkalmazunk. A raakoió körüjményeit az 1 10142*4 sz. brit sziajbadatoín részletesen ismerteti. N-dezacilezés, és a kapott termék acdlezése A 7:/?-aailamiiido-szárm,azélkok aCil-HCSOportját kívánt esetben lelhasítlhiatjuk, és a kapott 7>ß-aimdno-vagyületek aoilezésével a molekuláiba. egyéb acil^csoporltofeat vihetünk be. A 7^-aicálámido-csoportoit tartalmazó cephalosporin C származékok N-deziacilezését ismert eljárások szerint Végezhetjük. Az együk eljárásmód szerint valamely 7/?-a;eilamido-3-tioéterezeitt mettl^caph-3-em-4-(fearbonsa:vesztsrt imidbalogenid-képző reagenssel reagáltatunk, a ka-
