158796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino- alfa (hidroxifenil)-metil-penicillin szerkezeti és optikai izomerjeinek előállítására
158796 10 4. példa: 6-'t(+)a-amino-p-'hldroxi: femlacetami i do]-penicillámáav 5 A 6- [(+) a-benziloxikarbonilamino-p-hidr oxiíenilacetamidoj-penicillánsav nátriuimsót ugyanolyan módszerrel és ugyanolyan mennyiségben hidrogénezzük, mint ahogy azt a 3. példában a vegyület epiimerjével kapcsolatban leírtuk. 6,1 g 10 (54%) kristályos terméket kapunk vákuum-exszikkátorban szárítva és levegőn való kiegyenlítés után. [álw D -fill54,6° (c = '0,l H 2 0). A termék az analízis alapján tetrahidrát Elemi összetétele: C^HjgíNsOsS • 4H2 0 15 számított: C 43,19%, H 6,2%,, N 9,6%, S 7,3%, H2 0 16,4% talált: C 43,17%, H 6,5%, N 9,3%, S 7,6%, H2 0 15,8%. 20 A 6-[(-f0^benziloxikarbonilamino-m4iddroxifenil-acetamido]-penicillánsav nátriumsóját 90-%-os hozammal állítottuk elő (-f-)a-benzilQxikarbonilamino-m-hidroxifenil-ecetsavból. 7. példa: 6-[(—)a-amino-m-hid.roxifenilacetamido]-penicülánsav 6-[{—)a:4>enziioxikarbonilamino-m-ifciidroxifenilacetamidoj-^penicillánsav nátriumsót a 3. példa szerinti eljárással katalitikusan hidrogénezünk. A redukált penicillin vizes oldatának pH-ját 5,í5-re állítjuk be, az oldatot csökkentett hőmérsékleten és nyomáson bepároljuk. Hidrogénezett aiminopenieillint kapuink '50%-os hozamban. [a]20 D +2139° (c = fl,a H 2 0). A kristályok a Kari Fischer^vizsgálat alapján 15% vizet tartalmaznak. 5. példa: a-ibenziloxikaijbonilamino-im-Jhid'roxiíemleoetsay rezolválása A racém im-ihidroxisavat kinidinnel rezolváljuk 1,®715 liter/mól forró etanolban. Hűtésre a (—) izomer kinidinsója kristályosodik 'ki. A kristályokat összegyűjtjük, etanolban (1,3 liter/mól) forraljuk, azután a szuszpenziót lehűtjük és szűrjük. A szabad savat az 1. példa szerint szabadítjuk fel a sóból, amint ezt ott a p-hidroxiizomerre leírtuk. A nyersterméket kloroformból átkristályosítva (—),a-benziloxikaribonilamino-m-hidroxifenilecetsavat kapunk 79%.-os hozammal. [ia]20 D —^1!I0,8° .(c = il metanol). A kinidin kristályosítása során kapott etanolos szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároljuk, és a szirupszerű maradékot éterrel elpépesítve megindítjuk a kristályosodást. A kapott terméket izopropanolból átfcristályosítva a (+) sav kinidinsóját kapjuk, amelyből a szokásos módon szabadítjuk fel a szabad savat. A nyersterméket kloroformból vagy toluolból átkristályosítva ! (+)ia J benziloxikaiíbonilamino-m-Ihidroxifenilecetsavat kapunk. \\a]Z0 D +!l: li0,5 o (c = 1 metanol). 6. példa: Az a^enzilpxifcaiibonilaiminonm-íhidroxiibenzil-penicillin két epimerje (Ezeket a vegyületeket a 2. példa szerint állítjuk elő, amint azt ott a p-thidroxi izomerre leírtuk. (—Jot-Benziloxikarbonila'minp^m-Aiidroxifenilecetsavból 6- [(—)iaJ benziloxikarbonilamino-m-hidroxifenilacetaimido]-ipeniicillánsav nátriumsót állítunk elő 90%ros hozammal. 25 35 40 45 8. példa: 6-j ;[í(-r-)a-amino-m-ihidroxifenilacetamido]-,penicillánsav Ezt a vegyületet a 7. példa szerinti eljárással állítjuk elő 60%-HOS hozammal, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 6-[i(+)a-30 -ibenziloxikarbonilaminoHm-Jhidroxifenilacetamidoj-penicillánsav nátriumsót használunk. A kristályos aminopenicillin 16% vizet tartalmaz. [CC]20 D +ill3S° (c = 0,i2 H2 0). 9. példa: 6-í(—)a-amino-ia-(p-hidroxifenil)-acetamido]-'penicillánsav a) 21,8 g (—)a-benziloxikarbonilammo-ia-i(p-hidroxifenil)-eeetsaiv 180 ml vízzel készített szuszpenziőjához annyi híg nátriumhidroxid oldatot adunk, amennyi 8,7 pH-jú tiszta oldat előállításához szükséges. Az oldathoz 2,2 g — 5% palládiumot tartalmazó — paTládium-kaleiumkarbonát katalizátort adunk, és a keveréket hidrogénben rázzuk légköri nyomáson, amíg a gázfelvétel (befejeződik. A katalizátort kovaföldpárnán kiszűrjük és vízzel mossuk. Az egyesített szűrlet és mosófolyadék pH-ját 5,'0^re állítjuk be és az oldatot vákuumban kis térfogatra pároljuk be. A nyerstermék kocsonyás csapadék alakjában válik ki és forralásra visszaoldódik. Az oldatot lehűtjük, és ekkor színtelen kristá- lyos (—)«-,amino-a-i(p-hidroxifenil)-ecetsav válik ki. Á kristályokat összegyűjtjük, kevés hideg vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxidon megszárítjuk. 10,1 g (83%) terméket kapunk. Olvadáspontja: 225—226 C°. [ia]2 ° D — 108° (c = 60 = 1 H 2 0). Elemi összetétele: C8H91NG3 számított: C 57,5%, H 5,4%, N 8,4% 65 talált: C 57,2%, H 5,4%, N 8,3%. 5
