158771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben szubsztituált 3-alkil-3-karbalkoxi-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinok előállítására
158771 5 Az (I) általános képletű vegyületeiket önmagában ismert módon fiziológiMÍ'ag közömbös ásványi vagy szerves savakkal, pl. halogénhidrogénsavakkal, kénsavvá!, salétromsavval, foszforsa.wal, ecetsavval, propionsavval, oxálsavvai, malons avval, adipinsavval, fumtársavval, borkősavval, citreimsiavval vagy asszlkorbinsavval reagáltatva a megifeMő sókká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeik N-alkil-sóit alíkilezőszerekkel, pl. aMilihlalogenidek, diallkllszuHátok, arilszuliíonsavr/kilésztereik és hasonló vegyületek felhasználásával állíiihaitjuk elő. A sók vízoldhatóságát az R1; R 2 és R.s szubsztituensek, továbbá az anion befolyásolja. A kirndulái'i anyagiként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket /?-(3,4-d:metoxi:fenilJ-Ja-álkil-alaninalkilészterck N-acilezésável, vagy 'N^aoil-'/?-(3.4-d:imetcxdfeniil)-ia^alíkil-ala'nin-íszármazákofk észterezésével állíthatjuk elő. A reakció során a raeém eílagyekből, ill. az optikailag aíkjtív izomereikből indulhatunk ki. A /?-(í3,4-di:m'atoxifeml)-a^alkdl-ialanin-sz, ármazékakst önmagában (ismert módon a megfelelő alkiaJészterekké alakíthatjuk, és a kapott termékeik N-acülezésévell (II) általánc:> képletű vegyületókiat állítíhiaitunlk élő. Optikailag aktív (II) általános képíteitű vegyültetek előállítása esetén a fenti eljárás során előnyösen a '/?-(3,4^dimeitoxifenil)ja-alkil-alanin-alkilésztereket reszolváijulk az N-acifezés előtt. A (II) általános képletű vegyületeik előállítása során az N-iacil-/?-<(3,4-dlim€itoxiifenil)-a-alkil-ialaniin-sizármiaizlékokból is kiindulhatunk, és ezeket a vegyületeket önmagában ismert módon észterezzük. ján választhatjuk el. Így pl. a DL-N^acatil-a-mstil-/?-(3,4^dim;eboxifenil)-alanin-<metilésztar a megfelelő D-izomernél sokkal nehezebben oldódik szobáhőmérsiáklejtsn metanolban. 5 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 'korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 10 1. példa: DL-l-(3',4'-dianeitoxcibenzil)-3-místil-3-íkia!rboim:etoxi-6,7-dim(atoxi-3,4-dihidro4zok.i;niolin-ib:droíklorid alöáSllítása. 15 DL-«-imetii)l-i/ÍH(3,4-dimetoxiifeniil)-:alianin-miei;:íl-. észterből ós homioveratrilsiavkloridhól előállított 12,5 g DL-N-3',4'-dim!atox5ífen£aoatil-iO(-imei'.í'Jl-a-iamino-: /?^3,4-diimetoxiíf;enifl!prapionsav-meitilésztérihez 150 ml absz. benzolt és 6 ml fosz-20 feroxikloiridöt adunik, és az elegyet keverés köziban. 4 órám át visszafolyató ihűtő alatt forraljuk. Az 'oldószert eltávolítjuk, a maradékot jég-víz eleggyel és nátriumkiarbonát-oldatitail albontjük, és az elegyet kloiroformimial extrathál-25 juik. A kloroformos oldatot szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot n-ibutanolban felvesszük. A butanolos oldathoz sósajvgázt vezetünk, vaigy alkoholos sósavoldaitot adunik. A kapott DL-lj(l 3',4'-dimetoxiibenzil)-3^metil-3-kar-30 bometoxi^6,'7-ddmetoxi-i3,4-dilhidro-izokinolinnhidroklorid absz. etanolos átkristályosíitás után 205—>207 C°-on olvad. A hozam az elméletinek 65%-a. ' 35 A szokásos észterezési eljárások helyett az , észterlképzést előnyösen azlaktonolkön keresztül 40 végezzük. Így pl. az a-mietil-/?-(3,4-dAmetoxl: [fenil)-alaníin eoetsavanihidrid-piridin eleggyel végzett acatiliezése során közbenső termékként kapott 2,4-dlittnötil l-4-(3',4'-dimatoxiibenzil)-íoxazolon-(5)-öt metanollal reagáltatva közvetlenül N- 45 -acdtiil^-mie!tiiil^/?-(3,4-idámetfoxifenil)-talian(inimatilészterré alakíthatjuk. Ha a fenti szintézismóddia'l optikailag alktív (II) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, célszerűen az N-<acil-/?H(3,4-ciniietoxitfeniil)-0^áliMl-ia''Jandrn^sziár- 50 mazékokat reszolváijuk, és a kapott termékeket észterezzük. A (II) általános ikápletű vegyületeket egyéb, önmagában ismert eljárásokkal is, előállíthat- ' juik, így pl. a ^-(3,4-diihiidrox:ifenil)-a-alkil^aaanin-szárimiazékok hidroxil-e3opo<rtjiai .helyén snstiléter-csoportókat alakítunk ki. • A (II) általános képletű vegyületeket az említatt szintiézismódoltókal könnyen és tisata ál- 60 lapotban állíthatjuk elő. Ha a tiszta optikai izomerek helyett racemátot is tartalmazó vegyületekből indulunk ki, a racém vegyületeiket az optikai izomerektől az egyes oldószerekben mutatott jelentős oldékonyságikülönbségák állap- 55 Elemzés a C23H20OINOC képletre: Számított %: C = 81,39 H = 6,27 Talált %: 61,42 6,22 2. példa: DL-ilHbenzdl-3-niatil-3nk!a)±K)!metoxi-6,7-Hdiimetoxi-3,4-dihidro-iziokinolin-bidroikl:or!Íd előállítása. DL-N-fenilacetil-a-metil-/ S-3,4-id i imetoxifenil-alanmból (op.: 175—180 C°) sósavas metanollal előállított 12 g DL-N-cféniilacetiil-a-Hmetil-y?-3,4-.d!ioxiieitoxifenilalanin-matdllleszite:rit (op.: 109— 110 C°) melegítés köziben .200 ml benzolban oldunk, és az oldathoz 5 ml foszfcinoxilkloridot adunk. Az elegyet 3 órán át visszafolyátás közben forraljuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot telített káliumkatrbonát-oldattal meglúgosítijuk, és a kapott elegyet benzollal exitraháljuk. Az egyesített benzoios oldatokat szárítjuk, betöményítjülk, és a maradéikot vákuumban desztilláljuk. A 220— 225 C°/0,5 Hgmmi forráspontú frakciót metanolban felvesszük, és az oldathoz metanolos isósiavioldátot adunk. A kapott DL-l-betnziiil-3-imlet!Íl-3-kia.rboime;toxi-6,7--dimatoxi^3,4-dilhidro-izokir!ioiin-(hidroklörid metanolos átkiristályoáítás után 222—224 C°j on olvad. \ Hozam: 6 g (49%^',DL-N-fenäacetil-a-meitil-^-S^-dimetoxifenil-alahin-mietilészterre számítva).
