158699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiepinszármazékok előállítására
158699 6 bilizátorok, mint nátriummetabiszulfit (Na^Ös) vagy, aszikorbinsav hozzáadásával. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen valamely erío alkalmas folyadékban, mint folyékony pólietiléniglikoloktoaii oldott vagy szuszpendált alakiban 5 tacrtálmázlhlatják, adotrt esetben ugyancsak stabilizátorok hozzáadásával. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként végbélkúpokat készíthetünk, ame- iö lyek'- a hatóanyag vagy valamely alkalmas cója és egy végbélkúp-alapmassza kombinációjából állnak. Végbélkúp-alapmasszaként pl. természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikolok vagy 15 hoasaafbbMnoú alikanololk alkalmazhatók. Készíthetők továbbá ilyen oélra zselatin-végbélkapszulák is, amelyek szintén a hatóanyag vagy, valamely alkalmas sója és egy aiapmassza kombinációjából állnak. Erre a célra aiapmassza- gc ként pl. folyékony trigliceridek, polietilénglikolpk vagy paraffin^szénhidrogének alkalmazhatók. A parenterális, különösen r :i s ~amuszkulári? gg beadás céljaira szolgáló ampuIlá-iott készítmények a hatóanyagot előnyösen valamely vízben oldódó sója alakjában, célszerűen 0,5—5%-os koncentrációban tartalmazzák, adott esetben valamely alkalmas stábilizálószer és puffá;- ,Q anyag hozzáadásával elkészített vizes oldatban. A tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok és ampullák előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: vg a) 250 g 8-metoxi-10-.(l-piperazinil)-10,ll-di-Mdro-dibenzo[b,f]tíepm^iihidrokllöí'idot összekeverünk 175,80 g tejcukorral és 169,70 g burgonyakeményítővel, a keveréket 10 g sztearln- 40 sav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szem csésít jük. Mégszárítás után a szemcsés anyaghoz 160 g burgonyakeményítSt; 200 g tallkumot, 2,50 g mTagnéziumsztearátot és 32 g kolloid sziliciumdioxidot keverünk 45 és ezt a keveréket 10O0O db, egyenkint 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk. E tablettákon kívánt esetben osztóhornyokat is kiképezhetünk, a finomabb adagolás megkönnyítése céljából. 50 b) 230 g 8-.metiltio-10-.(l-piperazinil)-10.11-d'L-hidro-dibénzo[b,f]tiepin-hidroklorid, 175,90 g tejcukor és alkoholban oldott 10 g sztearinsav keverékéből szemcsézett készítményt állítunk -& elő, melyhez mégszárítás után 56,60 g kolloid sziliciumdioxidot, 1'65 g tallkumot, 20 g burgonyakeményítőt és 2,50 g magnéziumsztearátot keverünk és ebből 10 000 drazsémagot sajtolunk. Ezeket azután egy 502,28 g kristályos szacharózt, 6 g sellakot, 10 g arabmézgát, 0.22 g színezéket és 1,5 g titándioxidot tartalmazó koncentrált sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. Az így elkészített drazsék egyenkénti súlya 120 mg, hatóanyagtartalma 25 mg. C5 c) 1090 db egyenként 25 mg hatóanyag tartalmú kapszula előállítása" céljából 25 g 8-metox:i-!l0-t(l-pipe'razin:il)-(10,ll-drhidro-dibenzo[b,fjüepin-dihidrokloridot összekeverünk 248,0 g tejcukorral, a keveréket 2,0 g zselatin vizes' oldatával egyenletesen megnedvesítjük és egy erre alkalmas szitán (pl. a V. Svájci Gyógyszerkiönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A szemcsés anyaghoz 10,0 g megszárított kukorícakeményítőt és 15,0 g talkumot keverünk és ezt a keveréket egyenletesen elosztva 100Q db 1. nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük. d) Végbélkúpmássza előállítása céljából,2,5 g 8^métiltio-il0H(l-piperazinil)-l:0,l!l-dihidro-dibenzo[fo,f]tiepin4údrokloridoit bekeverünk 1(67,5 g Adeps solidus alapmasszába és ebből 100 db, " egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntöünk. e) 25 g 8-metiibtio-10-(il-piperazin.il)-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-hidroklondot 1 liter vízben oldunk, az oldatot 1000 ampullába töl!jük és az ampullákat lezárás után sterilizáljuk. Az így készített ampullák 2:5%-os oldatot tartalmaznak, egyenként 25 mg hatóanyagtartalommal. Az (I) általános képlétű új vegyületeknek, valamint az eddig még le néni írt közbenső termékeknek az előállítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-ifokokban értendők. 1. példa: a) 42,0 g nyers 4-(i8-metiitio-10,il>l-di'hidro-dibenzo[b,f]tiepin^lO-il)-il-piperazinkarbonsav-etilésztert hozzáadunk 64,0 g káliumhidroxid 400 ml abszolút etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet ezután 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az etanolt ledeszttilláljuk a reákeióelegyből, a maradékot jeges vízbe öntjük és a kapott szuszpenziót éter és metilénklorid 2:1 arányú elegyével extnaháijuk. A szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, majd 8 pH-érték eléréséig vízzel mossuk. Ezután a szerves oldószeres oldatot vízmentés magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott nye^s terméket 1ÓÖ mi abszolút acétonnal felvesszük, az oldathoz é teres sósavoldatot adunk, majd az ennek hatására kivált hidrokloridot 96%-os etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta 8-meitiÍtio-10-(l-piperazkúl)-liO,_ 1 l-düiidro-dibenzotb.fjtiapin-ihidroklorid 220— 222°-on olvad. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 4-(8-metiltio-10,ll-dihidro-dibanzo[b,i']tiepin-10-il)-l-piperazinkarbonsav-3
