158693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az adriamicin és adriamicinon előállítására
7 158693 0,45 g N-trifluoracetilfidiiamicint SO ml dioxántoan oldunk; hozzáadunk 10 ml etilortoíormiiátot és 3 mg p-toluolszulfonisiavat. Miután a keveréket 48 órán át szobahőmérsékleten állná hagytuk, kloroformmal hígítjuk és vízzel erős rázás köziben válasiztótiölcsétlben mossuk. A kis térfogatra bepárölt szerves fázisból petroléter hozzáadására 0,35 g csapadék válik iki. Ezt a termieket Sízilitaagéloszlopon (7 g) kromatografáljuk és 10% eilajoetátot tartalmazó kloroformmal eluálljuk. A bepárolt eluátumfoól 80 mg N-trífluonaoetiiladiriamlioin-9,14-etílkloroíormiátot klapunik, amely 162—164 C°-iOin "olvad. E termék 0,20 g^ját 10 ml aceton és 40 ml 0,1 N nátriumlhidroxid elegyében tiszta nitrogénatmoszféráiban oldjuk. 20" perc után szobahőmérsékleten a pH-értéket 1 N sósavval '8,fira állítjuk be és az oldatot többször alaposan extnaháljuk 50 ml kloroformmal, míg színtelen kivonatokat feapunlk. Az egyesített kloroformos kivonatokat kis térfogatra bepárolj ük és 4 g sziliikagélt tartalmazó oszlopon kromatogríafáljuk. Az eluálást metilérikloirid-imetanol-víz (50 : : 10 : 1) oldószernrandszeirrel végeztük. Az eluátum bepárlásával 0,1! g adriaimicin-9,:14-etilontoforimiátot kapuník, amely 203—206 C°-on olvad. E termék 0,10 g-jához 9 ml acetonban 1 ml 1 N sósaival adagolunk. A reakciókeveréket 20 órán át szobahőmérsékleten állnli hagyjuk. A kapott csapadék metanol-propanolból való kristályosítással 40 mg adriamicinihidrcikloridoit szolgáltat, amely 204—210 C°on olvad (bomlás köziben). 6. példa: adiriamicin. 1,0 g daunomiciníhidpclkloridot 30 ml desztillált víziben oldunik, az oldatot 0,1 N nátriumhidroxiddal 8,6 pH-értékre állítjuk be, majd 10 ml 10%-os metanolos szaMcilaldehidoldattal kezeljük. A csapadékot felvesszük, vízzel mossuk és eítanolból kristályosítjuk. 0,97 g szalicilidonndaunomiöint kapunk, amely 168—170°-on olvad. 0,i50 g szaliciliidéndiaunomieinhaz 20 ml tetrahiidrofuráinihan hozzáadunk 10 ml vízmentes metanolt, 1,0 g jódot és 1,0 g kalciumoxidot. A keveréket 40 percen át óvatosan visszafolyató hűtő alatt tartjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 22 ml kloroformmal felvesszük. A rázás közben vízzel mosott és szárított kloroformos oldatot kis tórfogatría koncentráljuk és petrolétert adunk hozzá; ezen keresztül télies ki csapást érünk el. 0,41 g nyers 14-jódszalicilidléndaumomáicint kapunk. Ezt a terméket 20 ml vízmentes acetonnal felvesszük, 0,80 g megämlesztetit és porított káiiumiáaatáttal kezeljük és 20 percig visszafolyiató, hűtő alatt tanítjuk. Ezután a szuszpenziót lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumbian szárazra pároljuk. A 14-5 -acetoxiszaGicilidén-daunomicinből álló maradékot metanol és aceton 1:1 elegyében oldjuk és 18 ml vízmentes 5%-os nátriumbilkarbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szolbahőmérsék-JQ léten állni hagyjuk, majd klorafo-rimrnial extraháljulk. A kloroformos kivoniatot körülbelül 10 ml-re koncentráljuk és 3 g sziliikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiaijuk. Az oszlopot metiléniMorid-petroléter^metanOl 100 : 50 : 5 ele-15 gyével eluáljuk. A kiindulási terméket és további szennyezéseket tartalmazó frakciókat elvetjük, az ezt követőket padiig összegyűjtjük; bapárlássial 65 mg szalicilidénadriiamicint kapunk, amely (bom-2Q lás közben) 194 C°-on olvad. 0,2i0 g szaMcildénadriiamicint 20 ml kloroformban háromszor 10—10 ml 0,1 N sósawial extrahálunik. A színes terméket teljesen átvisszük a vizes 2g fázisba, nitrogénatmoszférálban 0,1 N nátriumhidroxiddal 8,6 pH-értákre meglúgösítjulk és kloroformmal — a szín teljes eltűnéséig — extraháltjuk. Az egyesített és vízmentes nátriumszulfét felett szárított extraktumokat csökig ken tett nyomáson körülbelül 5 ml^re betöményítjük és 0,5 ml 0,6 N miatanolos sósavat és 10 térfogat vízimentes etlilétert adunk hozzá. 0,12 g adriamicinhidrolkloridot kapunk, amely (bomlás közben) 205—210 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I. szerkezeti képletű adriiamicin és adniamicinon — amely képletben R hidrogént vagy N.H2 OH i —CH—CH2 —€H—CH—CH—CH :! -t jelent — előállítására azzal jellemezve, hogy a daunomácint vagy daunomicinont vagy ezek II. szerkezeti kéipletű származékait — amely képlet-I j -^CH—CH-)—OH—CH—iCH—HCH,-t jelent, X I O ! pedig H \ / C vagy a III. képlet-csoporttail azo-60 /X COCF :i nos — brőmmal vagy jóddal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, az így kapott megfelelő 14-íhalogén-származékot poláros oldó-65 szer jelenlétében allkálifémacetáttal kezeljük és
