158678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztra-1,3,5(10)-triének acetál-étereinek előállítására

158678 rek egyike nagyobb optikai forgatóképességet (a-anomer), másika pedig kisebb optikai forgatóképességet i(/?-anomer) mutat. Ezek az anomerek tehát a i(IXb) és i(IXc), ill. <Xb) és (Xc) képletekben szereplő H és O-St helyettesítők térbeli konfigurációja szempontjából különböznek egymástól; St itt is az l,4-dioxan-2-ill, ill. l,4~oxatian-2-il-csoport 2-helyzetű szénatomjához kapcsolódó szteroid-maradékot képviseli. Ha feltételezzük a grafikus szemléltetés szempontjából1

, hogy az a-anomer az, amelyben a H-atom axiális és az —OSt csoport ekvatoriális helyzetű, a /3-anomer pedig az, amelyben az ellenkező térbeli konfiguráció áll fenn, akkor a csatolt rajz szerinti (XI) vázlatos szerkezeti képlettel ábrázolhatók az említett anomerak; e képletben is St a szteroidmaradékot képviseli, a szamiacetálos aszimmetrikus szénatom pedig csillaggal van megjelölve. Ha tehát ösztront [VIII, ösztra-il,3,5(10)-trién-3-ol-17-on]- 1,4-dioxénnel reagáltatunk, akkor a (IX) képletű ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol-4 7-on-3-(l,4-dioxan-2-il)-éter 'két diasztereoizomer vegyület alakjában keletkezik: a- és /3-anomert kapunk, amelyek frakcionált kristályosítással vagy oszlop-kromatográfiával választhatók szét a (IXc) öisztra-l,;3,5!(li0)-triién-3-olJl7-on-3H(l,4-dioxan-2a-il)-éter és a (IXb) ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol-Jl7-on-3n(l,4-dioxán-2/3-il)-éter anomerekre, amelyek közül a (IXc) a pozitívabb és a (IXb) a negatívabb optikai forgatóképességű. elegyben való oldhatóság különbözősége folytán szétválasztható, az eljárás e lépésében szétválasztunk anomerjeire és azután az így elkülönített tiszta anomerrel folytatjuk tovább a 5 következő reakciólépést. így pl., ha ösztronból (VIH) indulunk ki és ezt tokióiban, foszforoxiklorid katalitikus menynyiségének jelenlétében 1,4-dioxénnel reagáltatjuk, akkor az ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol-17-on-3-0 -(l,4-dioxan^2-il)-étert a két diasztereoizomer elegye alakjában kapjuk. Ha azután ezt a vegyületet •szoibahőfokon, metanol és egy másik oldószer, mint dioxán, tetrahidrofurán, diimetilformamid vagy piridin elegyében nátriumbórhidriddel reagáltatjuk, akkor a reakció végén egy kristályos termék válik ki, amelyet leszűrünk, víziben szuszpendálunk és ismét leszűrjük; ez a termék az ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17/)-diol-3-(l,4-dioxán-2ia-il)-éter 68—95%-os tisztaságú G-anomerje, amelyből már etanolból, metanolból, etilacetátból vagy acetonból történő egyszeri átkristályosítással a tiszta w-anomert kapjuk, 80%-os össztermelési hányaddal. Ha a fenti művelet során kapott szűredéket 25 vízzel hígítjuk, akkor kristályos termék válik ki, amely lényegileg tiszta (80—90%-os tisztaságú) ^-anomerből áll; ennek etiléterből, izopropiléterből, acetonból vagy metanolból történő átkristályosítása útján azután a tiszta 30 ösztra-1,3,i5(l'0)-trién-3,l 7|^-diol-3-(.l ,4-dioxán-2/3--il)-éter nyerhető. 15 20 Hasonló módon, ha az ösztront (VIII) 1,1--oxatiénnel reagáltatjuk, akkor a (X) képletű ösztra-l,i3,5í(l'0)-trién-3-ol~17-on-3-(l,4-oxatiari-2--il)-éter a két diasztereoizomer elegye alakjában keletkezik, amelyek írákcionált kristályosítással és oszlop-kromatográfiával választhatók szét az ösztra-l,:3,5(10)-trién-3-ol-47-on-3-(l,4-dioxan^2a-il)-éter i(Xc, «r-anomer) és ösztra-1,3, (l'0)-trién-3-ol-17-on-3-i(l,4-oxatian-2;3-il)éter (Xb, /3-anomer) összetevőkre. 40 45 így tehát a fent leírt reakció során mindenkor oly terméket kapunk, amely két diasztereoizomer vegyület elegye; ezek közül az egyik, az a-anomer, a pozitívabb optikai forgatású, a másik a /3-anomer, pedig a negatívabb optikai forgatású vegyület. Az így kapott diasztereoizomer-elegy minden 50 esetben szétválasztható a két tiszta összetevőre, az a- és /?-anomerre. A tiszta a-, ill. /?-anomert a fentebb leírt módon, tehát frakcionált kristályosítással, oszlop-kromatográfiával vagy preparatív vékonyréteg-kromatográfiával nyer- 55 hetjük az anomerelegyből, amelyet a kiindulási anyagként alkalmazott (I) általános képletű szteroidnak a fentebb leírt módon 1,4-dioxénnel, ill. 1,4-oxatiénnel való reagáltatása útján kaptunk. 60 Az egyes tiszta anomerek azonban előállíthatók oly módon is, íhogy valamely erre alkalmas reakcióisorozat folyamán egy közbenső terméket, amelynek két anomerje a reakció- 65 Ha 'viszont az ösztront 1,4-oxatiénnel reagáltatjuk, akkor az ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol-l7-on-3-i(l,4-oxatian-i2-il)-éter a két anomer elegye alakjában kapjuk, amelyből két egymásutáni kristályosítással (acetonból, etilacetátból, metanolból, etanolból vagy izopropanolból) a tiszta /)'-anomer, tehát az iösztra-lvS^l'OJ-trién-S-ol-l?-on^3-(l,4-oxatian^2/3-il)-éter nyerhető és ebből metanol és dioxán elegyében nátriumbórhidriddal reagáltatva, tiszta j8-izomer alakjában keletkezik az ösztra-,1,3,5(10)-trién-3,li7/?-diol-(l ,4--oxatian-2/?-il)éter. Ha az ösztra-1,3,9(M))-trién-i3-ol-T7-on-3-(l,4--oxatian-í2-il)-étar /?-anomerjének kristályosítási anyalúgját, amelyben az e-anomer fel van dúsulva, hidegen, metanol és második oldószerként dioxán, tetrahidrofurán, piridin vagy dimetilformamid elegyében nátriumbórihidriddel kezeljük, akkor szilárd tenmékként az ösztra-l,3,5(l:0)-trién-3,;17í

8-diol-:3-(l,4-oxatian-2^-il)-éter válik ki, amelyet szűréssel elkülöníthetünk és kristályosítással tisztíthatunk. A szűredékből semlegesítés és vízzel történő hígítás után kristályos termék válik ki; ha ezt szűréssel elkülönítjük, akikor oly nyers ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17/?-diol-3~(l,4-oxatian-i2-il)-éter termékhez jutunk, amely 80—92% a-anomert tartalmaz; ebből már egyszeri átkristályosítással a tiszta a-anomért kapjuk. Ha ezt a terméket piridinben oldjuk és piridinnel és krómsavanhidriddel reagáltatjuk, akkor a tiszta ösztra-il,3,i5(lí0)-trién-i3-ol-17-on-3-4