158664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-imino-19-nor-A-homo-szteroid-triének előállítására

158664 7 8 további acetilén-bevezetés közben 15 Dere alatt hozzácsepegtetünk ,100 ml tetrahidr >furános 0,31 mólos metilmagnéziumklorid oldatot. 30 perc múlva az acetilén-gázáramot megszüntetjük és nitrogén-árammal helyettesítjük. Az így kapott etinil-magnéziumlklorid oldathoz 1 g 4--oximmo-47-oxo-A-homo-zl1(10>

'

2

'

4£

m9-nor-androsztatriént adunk 4 ml tetrahidrofuránnal utánaöblítve, majd az elegyet szobahőfokon 2 óra hosszat keverjük. Ezután hűtés közben telített amimóniumlkloridoldatot adunk az elegyhez és toluollal többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot telített ammóriiumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasavgélen (10 lemez á 1 m) 4:1 arányú toluol-aceton rendszerben kromatografáljuk, majd a sárgásbarna színű főzónát kikaparjuk és 4 : 1 arányú toluol-metanol eleggyel eluáljuk. Az eluátumot híg nátriuimkloridoldattal mossuk, majd toluollal utánaextrahálunk, az egyesített szerves oldószeres oldatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridfoól kristályosítva, 226 mg 4-oximino^l7a-etinil-17/?-ihidroxÍHA-homo-^41(10

>>

2

>

4í

Ml<9-nor-androsztatriént kapunk, amely 205,ö—207,5°-on olvad. Az anyalúgok bepárlása útján ugyanebből a vegyületből még további 78 mg mennyiséget kapunk. 6. példa: 800 mg 3-oxo-17a-hidroxi-19-meziloxi-20-etiléndioxi-zl1

'

1

-pregnadién, 800 mg hidroxilamin-hidroklorid és 80 ml piridin elegyét a szilárd anyag teljes oldódásáig keverjük. 24 óra múlva az elegyet vízbe öntjük és toluollal többször extraháljuk. A szerves oldószeres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers 3-oximino^l7a-HhidroxÍHl9-meziloxi-20-etiléndioxi-zl1

'

1

-pregnadiénhez 50 ml 8%-os metanolos nátriumihidroxidoldatot adunk, majd nitrogén-áramban 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet azután 200 ml víz és 6,6 ml jégecet elegyébe öntjük, metilénklorid és éter 1 : 4 arányú elegyével extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítva, sárgásbarna kristályok alakjában kapjuk a 4-oximino-17ia-hidroxi-20-etiléndioxi-A-homo-zí1(10)

'

2

'

4a

-!19-nor-pregnatriént; a termék tetralhidrofuránból történő újabb átkristályosítás után 238—238,5°-on bomlás közben olvad. 100 mg fenti oximot 5 ml 90i%-os ecetsavval nitrogénáramban 1 óra hosszat melegítünk 80u hőmérsékleten. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénklorid és éter 1 : 4 arányú elegyében oldjuk, az oldatot nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban ismét bepároljuk. Az így kapott nyers 4-oximino-17;a-hidroxi-20--oxo-iA-homo—J1(10)

'

2

'

4a

nl9-nor^pregnatrién éter hozzáadására kristályosodik. 7. példa: 10 mg 3-oxo-J. 9-ímeziloxi-zl1

'

4

-kolesztadién, 12 mg hidroxilamin-Mdroklorid és 1 ml piridin elegyét a szilárd anyag teljes oldódásáig keverjük, majd az oldatot szobahőfokon 24 óra hoszszat állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vízibe öntjük, toluollal extraháljuk, a toluolos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers 3-oximino^l9-meziloxi-zí1

'

4

-ikolesztadiént nitrogén-áramban 5 ml 8%os metanolos nátriumhidroxidoldattal 2 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet beleöntjük 20 ml víz és 0,66 ml jégecet elegyébe, majd metilénklorid és éter 1 : 4 arányú elegyével többször extráháljuík. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot vizes híg nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk, 20 cm-es lemezen 95:5 arányú kloroform-aceton rendszerben. A sárgásbarna színű zónából toluol és etilacetát 4 : 1 arányú elegyével extrahálva kapjuk a 4-oximino-A-homo-zl1(10>

'

2

'

4a

-il9-nor-kolesztatriént. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a kettőskötéseket az A-gyűrűben tartalmazó új 4-imino-ű9-nor-A-homo-szteroid-triének előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 10-helyzetben reakcióképesen észterezett hidroximetil-csoportot hordozó 3-imino-J^-szteroid-diént erős bázissal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületben jelenlevő ketálozbtt oxocsoportot felszabadítjuk, az észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportokat hidrolizáljük és/vagy a jelenlevő 17-oxocsoportot, adott esetben egy rövidszériláncú telített vagy telítetlen alifás szénhidrogéngyök bevitele közben redukáljuk és/vagy a kapott vegyületben jelenlevő hidroxilcsoportokat észterezzük vagy éterezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás íoganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy erős bázisként szervetlen bázist, előnyösen alkálihidroxidot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy erős bázisként szerves bázist, előnyösen nyiltlánoú vagy gyűrűs tercier vagy szekunder amint alkalmazunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként egy a 10-helyzetben erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroximetilcsoportot hordozó 3-amíno-zl1

-4

-szteroid-diént alkalmazunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4