158656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5-aril-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dionok előállítására
5 -dión, 7-klór^l-n-,pro|)il-5-H(2-4piridil)--lH-l ,5--benzüdiazepin-^é-^H.SHJ-dion, 7-Mór-l-izo-propil-5~<fenil-4 H-l ,5-b9nzodiiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-n-tbutn-7-Mór-5-femMH-l,i5-!be!nzodiiaziepm^2,4-(3H,'5H)-dion. l-n-butil~7-klór-5-(2- 3 ^piridil)^lH-l,5-benzodiaz.epin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-klór-l-cik)lohexil-5-fenil-l H-l Jö-lbenztcKh^l^pin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-klór-l-ciklohexil-5-(2-piri-. . dil)-lH-l ,5-foenzradiazepin-2,4-(i3H,5H)-dion, 7-Jkljór-l-ciiklopK)pilmetil-5-fenil-lH-!l,5Hbenz)odia- io zepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Mór-l-cMbhexiknetil-5-fmil-lHjl,5-foenzodiazapin-2,4-i(;3H,5H)-dion, 7-klór-l-(/3-hidroxi-'etil)-5-fenil-ilíH^l,S^benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-klór-l -(ßHhidroxi-etil) --M2-pMdil)-rH~l ,6-faenzodiaziaplin-2,4-(3H,5H)- 15 -dión, 7-klór-l-metoxietil-5^fenil-lH-l,5-ibenzoáiazeipw.-2,4r*(3iH.,5H.)-dtÍ0n. 7-i kd:ór-lHmieitoxieti:l-5--(2-piridil)-lH-l,5-.benzodiaz>epin-2,4-(3H,5H)-dion, 1 -aeetoxietil-7^Mór-5-d:en:il-l H-l ,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5iH)-diian, 7-Mór-l-(dimetilami- 2 o noetil)~5-feniMH-l,54>enz»dia2Bpm-A2,4-(3H,5H)-dion, 7-klór-l-(dimetilaminiCHetiI)-5-(2-piridil)--1H-1,54>enzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-allil-7--ikl6r-5-ifenil-lH-.l,S-!böiziodiaziepin-i2,4^(3H,5H)-dion. 7-któr-l ,5-difenil-lH-l ,5-foenzodiazepin- „g -2,4H(3H,5H)-dk>n, 84dór-l-fenil-5-(2Tpiridil)-lH-1,5-benzodiiazeipin-2,4-(3H,5H)Hdion, 8-klór-l-(4 4diói'iferal)-5-íenil-lH-l,5-jbenzodiazíepin-2,4-.(3H,-5H)-dion, l-(4Hmetoxifenil)-5-fenil^l':H-l ,5-ibenzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 8-lk:iór-l-(2,4-dimeti'lfenil)-5-fenil-;lH-l ,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)- i0 -dión, l-benzil-7-klór-5-ifeml-lH^l,5Jbenzadiazepin-2,4-(3H,5H)-dion. 7-klár-5-fenil-l-tienil-líH-1 ,5-faenzodiazepin-2,4H(3H,5H)-dion, 5-(2-4>rómiíaiil)-74díórJlHmetilHrH^l,5-(benziodiiazepin-2,4n(3H,i5[H)-dion, 74>róm-5-([2-brámfenil)-l- 35 -metil-lH-il,5^ben!ZK>diazepin-2,4-(3H,5/H)-'dion, 74n, óm-5-(2-(k i Iórf enil)-l-ime[til-<lH-l ,5-benzodiazepin~2,4-(3H,5H)-dion, 7-.bnom-l-imetäl-5-(2-)trifluorimetilHf©nl il)-liH-^l,5-ibenzodiazeipin-2,4H(3H-5H)-dion, 7-bróm-5-(2-cianofenilM-me*il-lH^l,5- 40 -benzodiazspin-2,4-i(3H,5H)-dion, 7-bróm-l-imötil-HS-ía-tótrofeni^-lH-ljS-ibenzodiazepm^^íS'H-5H)-dion, S-ÍS-íbrómíenilJ-l-metil-V-itrifluonnietü-lH-l,5-bmzodiazepin-2,4-(3H,5H)~dion, 1-metil-5-(2-nítroíenil)-7 -tófluormetil-iliH-l, 5-ibenziodia- 4 5 zepin-2,4-(3H,5H)-dion, 5-(2-cdanofariil)-l-metil-7 J trif luortmietil-1 H-l, 5-benzodiazepin-2,4-(3H,-5H)-dion, 5-(2-brámfenil)~7-fluor-l-metil-lH-l,5--benzodiazepin~2,4-(3H,5H)-dion, 5-(2-icianotfenil)-7-fluor-l-toetil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,- 50 5H)-dion. 7-fluor-l-imetil-5-(2-nitrofenil)-lH-l ,5--benzodiazepin~2.4-(3H,5H)-dion, 7nbróim-5-(2--fluortfeml)-l-metil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4--(3H,5H)-dion, 5-(2-fluorfenll)-l-!metil-7-trifluormietiHH-l,5Hbenzodiazepin-2,4-.(3H,5H)-dii(>n, 5- 5g -(2-Hfluorfenil)-7-.fluor-f lmnetil-ilH-l,5-!b[enzpd l iazapin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-klőr-l -iz»prqpil-5-(2--piridil)-ilH^l,5-benzoidilazepin-2,4-(3!H,5H)-dion, 7-acetil~l-metil-5HfmiklH-l,5^benzodiazepinr2,4--(í3H,5H)-diön, 5-(2-brómfenil)-7^klór-l-meti'l-lH-l,5-toenzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion. A találmány szerinti eljárással készült I általános képletű vegyületek csillapító hatásúak, és nappali nyugtatókként használhatók. Csekély toxieitásuk miatt niagy a terápiás indexük. 65 6 1 A következő példák szemléltetik. az eljárás végrehajtását. 1. példa: 7-Klór-l-metil-5-(2-piridil)-lH-l,5-Hbenzodiazepin-2,4H(3H,í 5H)-dion 2.25 g (1 mól) 74dór-l-metil-lH-l,5-ibenzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 147 g (1,5 mól) káliumacetát, 255 g . (1,6 mól) o-birómpiridin, 180 g rézpor és 1300 ml dimetilformaniid keverékét 160 C°-on keverés közben 15 óráig hevítjük, majd forrón kevés kovaföldön átszivatijuk, 'és 200 ml forró dimetilformamiddal utánamossuk. Lehűléskor kristályos termék válik ki. Két liter kib. 12%-os vizes ammóniát adunk hozzáj 15 percig keverjük, leszivatjuk, vízzel rézmentesre mossuk, és aoetonitrilíből, miajd mietilénklorid és petroléter elegy élből átkristályosítjuk. Hozaim az elméletinek 50—55%-a, olvadáspontja 23:1— 233 C°. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 373 g (2 mól) 2-niitro-4-fclór-N-metilanilint 330 g malonsav-monoetilészterkloriddal 1500 ml benzolban 2—3 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés, mosás és bapárfás után 590 g 2-nitro-4-lklór-N^mietil'malonsav-monoetilészter-anilidot kapunk. Ebből az észterből 200 got metanolos közegben Raney-niikkel jelenlétében 5 att nyomáson és 20 C° hőmérsékleten hidrogénezve 137 g 2-amino-4-k!lór-N-metilmalonsav-monoafcilészter-anilidot kapunk. Olvadáspontja 114-417 C°. 81,5 g nátrium 7,25 liter etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk a kapott aminoászterből 872,2 g-ot. A kiváló 7-klór-il-metil-ll H-il,5-lbienzodiiaziepin-l2,4-.(3IH, l 5H)dion-náitriumsót szűrőn elválaszíbjuk, 3 liter vízben oldjuk, tömény sósavval 'megsavanyítjuk, szűrőn elválasztjuk, és 100 C°-on vákuumban szárítjuk. Hoziam: 596 g (az elméletinek 82,5%a). Olvadáspontja 215—217 C°. 2. példa: l-Metil-5-feml-7-trifluormetil-lH-l,5--toenzodiazepin-2,4-(3H,5Ií)-dion 257 g (1 mól) l-metil-7-^trifkiorimietil-<lH-l,5--,benzodiazepin^2,'4H(3H-J5H)^dionit (op. 192—194 C°) 1900 ml brómbenzolban szuszpendálunk, és 150 g káliumacetát és ,250 g rézpor hozzáadása után visszafolyatás köziben 3—4 óra hosszat forraljuk. A reákoiókeVeréket lehűtés után metiliénfeloriddal hígítjuk, kovaíföMön átszűrjük, a szűredéket 2 n nátronlúggal és vízzel (mossuk. A szerves fázist szárítjuk, a metilénkloridot és a, brómtaenzolit ledesztilüálíjdk, és a maradékot etanolból, majd metilénklbrid és izopropiléter elegyéből átkrisitályosítjufc. Hozam: 290 g (az elméletinek 75%-a). Olvadáspontja 204—205 C°. 3
