158624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,6-diklór-4,6-ösztradién-származékok előállítására
5 158624 6 zással és ezt követő brómhídrogén-lehasítással nat,^17/í-acetoxi-18-metilHl7a-etinil^4,6-'ösztradién-3-ont kapunk, 206—207 C° olvadásponttal (UV: £282 = 26 100). A klóratom 6-os helyzetbe való hevítése céljából a m-klórperbenzoesavval képezett 6s,7a-epoxidot ecetsavban klórhidrogénnel kezeljük, és a zl6 -os helyzetű kettőskötés bevitele céljából a kapott 6'/?-klór-7o:-hidroxi-vegyületet az A) példábon ismertetetthez hasonló módon először metánszulfonsavkloriddal, majd nátriumacetáttal reagáltatjuk. Ilyen módon nat.^6-klór-'17'/?-acetoxi-18-metiP17.a-etinil-4,6-ösztradién-3-ont kapunk, 214— 215,5 C° olvadásponttal. A vegyület ultraibolya spektrumában E2B3 = 22.300 extinkció jelentkezik. 1. példa: 1,4 g rac.-6--klór-l'7/?-acetoxi-il8-metil-17ia-etinil-4,6-ösztradién 3-ont 200 ml ecetsavban oldunk és egymást követően 2 g litiumkloriddal, 1,4 g N-klórszukcinimiddel, majd hidrogénklorid-gázzal telített 0,3 ml dioxánnal reagáltatjuk. Szobahőmérsékleten 7 perc reakcióidő után a reakcióterméket jeges vízbe keverjük, a kivált csapadékot leszívatjuk és metiiénkloridban felvesszük. A metilénkloridos fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml piridinben oldjuk és 16 órán át szobahőmérsékletén állni hagyjuk, majd éterben felvesszük, híg sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szi'likagélen kromatografáljuk, majd aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 0,6 g rac.-4,6-diklór-17'/?-acetoxi-18-metil-17a-etinil-4,6-ösztradién-3-ont kapunk, 210—213,5 C° olvadásponttal (bomlás). 2. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon reagáltatunk nat.-6-klór-17/S-acetoxi-18-metil-17:a-etinil-4,,6-ösztradién-3-ont, majd a feldolgozást is hasonló módon végezzük. Így nat.-4,6-diklór-ú 7/?-acetoxi-il 8-metilnl 7ia-etinil-4,6-ösztradién-3--ont kapunk, 230—-231,5 C° olvadásponttal. Ultraibolya spektrum: sZ03 = 18 100. 3. példa: 1,9 g nat.-6-klór-<17/?-hidroxi-L8-metil-17a-etinil-4,6-ösztradién-3-ont 300 ml ecetsavban oldunk, majd egymás után hozzáadunk 10 g litiumkloridot, 1,9 g N-klór-szukcinimidet és 0,4 ml sósavgázzal telített dioxánt. Szobahőmérsékleten 7 perc reakcióidő után a feldolgozást az 1. példa szerinti módon végezzük. Az elkülönített terméket 5 ml piridinben oldjuk és 13 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd éterben felvesszük, híg sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Aceton és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 400 ml, nat,-4,6-diklór-17/>-hidroxi-18-metilJ 17ia-etinil-4,6-ösztradién-3-ont kapunk, 216—216,5 C° olvadásponttal. Ultraibolya spektrum: cím = 16 800. 4. példa: 1,0 g nat.-6-klór-i7;/?-heptanoiloxi-18-metil-17a-etinil-4,6-ösztradién-3-ont 100 ml ecetsavban oldunk, majd hozzáadunk 5,0 g litiumkloridot, 1 g N-klórszukcinimidet és 0,2 ml sósavval telített dioxánt. Szobahőmérsékleten 7 perc reakcióidő után a feldolgozást az 1. példa szerinti módon végezzük, majd az anyagot piridinnel kezeljük. Szilikagélen kromatografálunk. Ily módon 350 g n:at.-4,6-diklór-17/ ö-heptanoiloxi-18-metiH7;a-etinil-4,6-ösztradién-3-ont kapunk olaj alakjában. Ultraibolya spektrum: s£< )3 =17 000. 5. példa: i500 ml nat.-4,!6-diklórJl7i^-acetoxi-18-metil-17!a-etinil-4,6-ösztradién-3-ont 50 ml metanolban 500 mg p-toluolszulfonsavval 24 órán át melegítünk lassú desztillálás közben. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. Aceton és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után nat,-4,6-diklór-17^-hidroxi-l 8-metil-íl 7a-etinil-4,;6-ösztradién-3-ont kapunk, 215—216 C° olvadásponttal. Ultraibolya spektrum: %4 = 16 500. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás racém és optikailag aktív, I általános képjetű 4,6-diklór-4,6-ösztradién-származékok előállítására — amely képletben R hidrogénatomot, alkil-, tetráhidropiranil-csoportot vagy savmaradékot jelent —, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű megfelelő 6-klór-4y6-ösztradiént — amely képletben R jelentése a fenti — pozitív és negatív klóriónt szolgáltató reagensekkel reagáltatunk, és a kapott triklór-terméket bázissal kezeljük, és adott esetben — R kívánt jelentésétől függően — az éterezett vagy észterezett hidroxil-csoportot hidrolizáljuk vagy a szabad hidroxil-csoportot észterezzük vagy éterezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy pozitív klóriónt szolgáltató reagensként N-klór-szukcinimidet vagy N-klór-acetamidot használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja,' azzal jellemezve, hogy negatív klóriónt szolgáltató reagensként litiumkloridot használunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 20 3
