158615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
158615 21 22 2 C°-ra hűtjük. Az elegyhez keverés közben 0—5 C°-on 14,6 g nátriumnitrit vizes oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet ugyanazon a hőmérsékleten további 15 percig keverjük. Az elegyhez 0—5 C°-on részletekben 27,2 g nát- 5 riumacetátot adunk. Az így kapott elegyet 5 C° alatti hőmérsékleten, keverés közben 47,5 g etilna-(o-fluorbenzil)-acetoacetát, 200 ml metanol és 33,7 g vízmentes káliumacetát elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át 5 C° 10 alatti hőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 68,3 g (90,7%) etil-ia-ío-fluorbenziy-aa-íp-klórfenilazoj-acetoacetátot kapunk, op.: 74—77 C°. A kiindulási 15 anyagként felhasznált etil-Ja-(o-fluorbenzil)-acetoacetátot a következőképpen állítjuk elő: 13,6 g nátriumetoxid 100 ml száraz toluollal képezett szuszpenziójához 31,2 g etilacetoacetátot csepegtetünk. Az elegyhez 54,6 g o-fluorbenzil- 20 bromidot csepegtetünk, és 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szűrletet betöményítjük és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 36,7 g etilHa^(o-fluorbenz'.l)-acetoacetátot 25 kapunk, fp.: 159-^181 C°/19 Hg:nm. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket : áO etil-a-(o-klórbenzil)-a-fenilazoacetoacetát, metil^!7-'(o-fluorbenzil)-GN(p-klórfenilazo)-acetoacetát, terc.butil-a-(o-fluorbenzil)-a-(p-klórfenilazo)-acetoacetát, etil-a-(o-fluorbenzil)^a-(p-brómfenilazo)-aceto- 35 acetát, etil^a-(o-fluorbenzil)-cr-j (m-klórfenilazo)-aceto-acetát és etil-a-(o-klórbenzil)-a-i(p-klórfenilazo)-acetoacetát. 40 5. példa: 47,1 g p-klóranilin, 118 ml cc. sósav és 90 ml 45 víz elegyét melegítjük, majd 0 C° alatti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 5 C° alatti hőmérsékleten keverés közben 25,6 g nátriumnitrit 58 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A becsepegtetés után az elegyhez 43 g nátrium- 50 acetátot adunk. A kapott elegyet 5 C° alatti hőmérsékleten 93,6 g etil-a-^o-klórbenzil)-acetoacetát, 360 ml etanol és 72 g vízmentes káliumacetát elegyéhez csepegtetjük, és a reakcióelegyet éjszakán át 5 C° alatti hőmérsékleten 55 keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk és a kivált terméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk és _ csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk és szárítjuk. 78,8 g etil- 60 -o-klórf enilpiruvát-p-klórf enilhidrazont kapunk, ap.: 123-425 C°. A kiindulási anyagként felhasznált etil-a-(o-klórbenzil)-acetoacetátot a következőképpen ál- g5 lítjuk elő: 97,5 g etilacetoacetát, 17,3 g fémnátrium és 370 ml abszolút etanol elegyéhez visszafolyatás közben 133 g o-klórbenzilkloridot csepegtetünk. Az elegyet további 10 órán át visszafolyatás közben keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük, a szűrletet betömé.nyítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. 138 g etil-a-(o-klórbenzil)-acetoacetátot kapunk, fp.: 130—140 C°/0,35 Hgmm. 6. példa: 126,4 g etil-a-(o-fluoi-benzil)-c'-{p-klórfen:'ilazo)-acetoacetát 250 ml etanollal képezett oldatához száraz sósavgázt vezetünk, miközben az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 70 C° alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 .órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jéggel hűtjük. 0 C°-ra hűtve a kivált csapadékot -szűréssel öszszegyűjtjük, hideg etanollal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. 86,9 g etil-i5-klór-i3-(o-fluorfenil)-indol^2-karboxilátot kapunk, op.: 188— 189 C°. A termék analitikai mintáját etanolból átkristályosítjuk. A tisztított anyag 183—189 C°-on olvad. Infravörös abszorpciós spektrum: ,, Puffin . gg^ j^ j^ UQ2 cm _ 1 Elemzési analízis C^Hu'ClFNC^ képletre: Számított, 0/0,: C = 64,25 H = 4,09 N = 4,41 Cl = 11,18 Talált, %: 64,28 3,92 4,04 11,32 7. példa: 100 ml cc. kénsav és 900 ml izopropanol oldatához 526,5 g etil-a-(o-fluorfenil)-a-(p-klórfenilazo)-acetoacetátot adunk, majd az elegyet visszafolyatás közben 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 336 g etil-5-klór-3-(o-fluorfenil)-indol^2-karboxilátot kapunk, op.: 180—1-86 C°. Etanolos átkristályosítás után az olvadáspont 188-—189 C°-ra emelkedik. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket : metil-3^(o-fluorfenil)-5-klór-indol-2-karboxilát, etil-^3-(o-klórfenil)-5-klór-indol-2-karboxilát, terc.butil-3-(o-fluorfeml)-i5-klór-indol^2-karboxilát, benzil-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol-2-karboxilát, etil-l-ciklopropilmetil^3^(o-fluorfenil)-indol-2--karboxilát, metil-l-ciklopropilmetil-3-(o-fluorfenil)-5-klór--indol-2-karboxilát, etil-l-ciklopropilmetil-wB-fo-fluorfenilJ-S-klór-indol-2-karboxilát, terc.butil-l-ciklopropilmetil-3-(o-klórfenil)-5-klór-indol-2-karboxilát, 11
