158596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-amino-benzimidazolok előállítására
3 158596 4 azol-gyűrű 2-helyzetében álló öttagú aromás jellegű heterociklusos gyök egyidejű nitrálódása is végbemenne. A szelektív nitrálási módszer egyik kiviteli változata azzal jellemezhető, hogy a kiindulási anyagként használt benzimidazolt jégecetfoen szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben óvatosan koncentrált salétromsav és jégecet keverékét adagoljuk. Ez a reakció emelt hőmérsékleten, ill. a jégfürdő hőmérsékletén is végbemegy, az előnyös hőmérséklettartoimány 0—50 C° között van. A szelektív nitrálási módszer másik változata azzal jellemezhető, hogy a 2~helyzetben helyettesített benzimidazolt frissen elkészített ecetsavanhidrid és koncentrált "salétromsav keverékében szuszpendáljuk. Az így kapott reakciókeveréket 1—2 óra hosszat a reakció teljessé tétele végett keverésben tartjuk. A reakciókeveréket 10—15 C° közötti hőmérsékletre állítjuk be, azonban ez a reakció 0—25 C° közötti hőmérséklettartományiban is végbemegy. Á nitrálás lezajlása után a reakciókeveréket hirtelen lehűtjük jeges vízre öntéssel, majd a terméket tetszés szerinti technológiai módszerrel izoláljuk. Egy további és célszerű kiviteli változat abban áll, hogy a benzimidazolt koncentrált kénsavban feloldjuk és a kénsavas oldathoz koncentrált kénsav és koncentrált salétromsav keverékét adagoljuk. A kénsav előnyös oldószer a benzimidazol szempontjából, ugyanakkor a reakció elősegítésére is felihasználható, mivel a nitrálás során képződött vizet, mint mellékterméket megköti. A koncentrált salétromsav közvetlenül is hozzáadagolható a kénsavas benzimidazol oldatához, azonban kedvezőbb eredményeket kapunk, ha a beadagolás előtt a salétromsavat kénsavval felhígítjuk. A salétromsav és kénsav egymáshoz való aránya nem döntő jelentőségű, rendszerint 1—2-től 5—2-ig terjedő részarányban alkalmazzuk a kénsavat a salétromsavra számítva. Az előnyös keverési arány a tapasztalatok szerint 3 rész kénsav és 2 rész salétromsav keveréke. A nitrálás során kedvező eredmények érhetők el —20 és +50 C° közötti hőmérséklettartományiban, célszerűen pedig 0—30 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. 30 C° feletti hőmérsékleten a reakció az 5-nitro-benzimidazolok izomerjeinek képződése irányában eltolódhat, és ezáltal a kívánt végtermék hozamát csökkenti. A savkeverék hozzáadása után a reakciókeveréket általában kb. 10—30 percig keverésbén tartjuk. Az utókeverés nem döntő jelentőségű, csupán a nitrálás teljessé tétele szempontjából ajánlatos. A nitrált reakeiókeveréket hideg vízre, célszerűen jeges vízre öntjük és így hirtelen. lehűtjük. Az 5-nitrobenziimidazol kivált szilárd szulfátsója elkülöníthető és közvetlenül felhasználható s megfelelő 5-aminoszármazék előállítására, vagy a szulfátsöhoz valamely megfelelő bázist, mint ammóniu-mlhidroxidot, nátriumhidroxidot, nát-' riumkarfbonátot és hasonló lúgos anyagokat adunk, azáltal az oldatot semlegesítjük, vagy gyengén meglúgosítjuk és így a szabad amint képezzük. A szilárd terméket leszűrjük és tetszés szerinti ismert módszerrel megtisztítjuk. A 2-helyzetben helyettesített benzimidazolok 5-helyzetben történő közvetlen nitrálása a találmány szerinti .módszerrel megvalósítható anélkül, hogy a ^helyzetben álló 5-tagú, aromás jellegű heterociklusos szubsztituens nitrálódása is bekövetkezne. így egyetlen lépéssel jutunk 5-nitro-2-szu!bsztituált benzimidazolokhoz. A találmány műszaki haladást jelentő volta az eljárásnak éppen ebben az előnyös tulajdonságában nyilvánul meg. Az eddig ismert eljárások a 2-szuíbsztituált •5-nitro-(ill. amino-) benzimidazolok előállítása csak a megfelelő helyettesített benzolszármazékok gyűrűzárása útján volt lehetséges. A találmány szerinti eljárás másik fontos vonása az, hogy a nitrálódás kizárólag az 5-helyzetre korlátozódik. A találmány szerinti eljárás haladást jelent az ismert eljárásokhoz képest abból a szempontból is, hogy bármilyen kiindulási vegyületre alkalmazható. Az ismert eljárások ugyanis mindössze néhány kiindulási vegyületre, és ezzel kisszámú 2-szubsztituált benzimidazol előállítására korlátozódhat. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül pl. a következőket soroljuk fel: 5-nitro-2^(4'-tiazolil)4benzimidazol, l^hidroxi^5-nitro-2-i(4'-tiazoliil)^benzimidazol, 5-nitro-2-(3'-tienil)-benzimidazol, lHmeti il-5-nitroT2-(3'-tiehil)-benzimidazol, 5-nitro-2-i(2'-tiazolil)-benzimidazol, 5-nitro-2-j[4M(r,2',3'-tiadiazolil)]-benzimidazol, 5-nitro-2-)(2'-metiW-tiazolil)-!benzimidazol, 5-nitro-2^(2'-im!Ídazolil)-benzimidazol, 5-hitro-2-[;2'^(l',3',4'-tiadiazolil)]-benzimidazol, l-etil-5-nitro-2-(2'-tiazolil)-benzimidazol, 5-nitro-2-[4'-(!r,2',; 5'-tiadiazolil)]-benzi:midazol, 5-nitro-2j(2'-oxazolil)-benziimidazol. Az 5-amino-2-helyettesítet,t benzimidazolok a megfelelő 5-nitro^2-helyettesített benzimidazolokiból állíthatók elő, a ni írócsoport redukciója útján, valamely megfelelő redukáló hatású rendszerben. Az amin előállítható ón-II-klorid sósavas oldatában vagy híg ecetsavas közegben vasporral vagy híg sósavas közegben vasporral. A redukció elvégezhető szulfidok, mint nátriumszulfid, nátriumpoliszulfid vagy nátriumhidroszulfid felhasználásával is. Az 5-nitro-2Jhelyzetben helyettesített benzimidazolotoat az egyik előnyös kiviteli változat szerint vizes közegben nátriumhidroxid és szulfid jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket ezután híg ásványi savval, 'mint híg kénsavval megsavanyítjuk, majd forralásig melegítjük és a képződött kénhidrogént kiűzzük. Ezután az oldatot 7 pH-értékre állítjuk !be, a terméket szűréssel elkülönítjük és valamely ismert tech-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
