158578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására
19 158578 20 .55 g bromelain 500 ml metilénkloriddal képezett oldatához 10i2,5 g íl-Jklór-Í0,lü-dihidro-5-^(3-diniietilaniiniQproipil)-5H-difenz>(>(a,d)cikloheptéri- ©00 ml metilénfcloriddal képezett oldatát 'csepegtetjük. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük,.', majd jegesvízbe öntjük: A metilérMoiridos fázist 2 n sósavval és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat (Ikitenmelés 92%) jéterből kristályosítjuk. A kapott jl-Jklór-lO^íl^diihidriO-S-CS-N^cián4^^metil-ammopropil)^5H-idibenzoi(a,d)- . eikloheptén 69—71 C°-on .olvad. A. termékei oly' módon tisztítjuk, hogy benzol/ét'er elegyben oldjuk és. 500 g szílifcagélen kiromatografáljuk. :.-'-' •'" 1 650 g 'l-'klór-lO^ll-diijhidro-S-ÍS-iN-cíán-N-metil-amin'Cpriopi^-SiH-tdibenzoíaydJcik'loihéptén,- . t£-ainihoip^í^il)-5H-djlbsnza{ia,d)iciLkldheptién, 4000 ml jégeest, 2O0i0mlvízés lQOOml tömény sósav elegyét 24 ómám keresztül visszafolyafó 'hűtő aiükjaL mazása mellett forraljuk. A .reafccióetegyet vákuumban bepánoljuk, 20 CiQO iml jéghideg vízzel hígítjuk és 5i000 ml metilénlklooddial1 mossuk. A reakcióé, jegy sít tömény' natriumMdroxid-oldiattal meglúgosítjuk és a kiváló csapadékot metilénkloiridiban felvesszük. A metilénkloridos oldat bepárlásálkor kapott barnásvörös olajat (kitermelés: 96%) metanolos sósavval kezeljük. A kapott kristályos l-klór-10,ll-dihidno-5-(3-metilaminopropil)^5H-dibenzo(a,d)!CÍk'liaReptén-hidrokilorid metanol/éter elegyből történő átkristályosítás után 168—169-C0 -on .ólvád. A szabad bázist a hidroiklorid - náMumhidpoxiid-oldatital történő semlegesítésével állítjuk elő. 10. példái 1,8 g N,iN-dimetilhid«>xilaininHhidrök!oridot 10 ml nitrometánbán" oldunk és az oldatot 1,6 g 95%-os nátriummétilát-olidatbal és 1 g 1--klOT->10,ll!l-dlhidroJ 5^(3-ibrómipropiliidén)-i5H-dibenzo(a,d)cilklohe!p'tén 6 ml nitrómtítánnal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 24 órán át 30—35 C°-on keverjük lés vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridlban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, metanolos sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott l-klór-10,ll-diihidiro^5^(3-dimetilaminopropilidán)-5H-dibenzo(ia,d)cökliO(heptén-N<>xid-hidroMotrid metanol/éter elegyből történő 'kristályosítás után 165—168 C°-on olvad. Kitermelés: 34%. ; . ...A.'(kiindulási anyagot a: következőképpen ál-5 líthátjuk elő: --•• . Az l-Mór^lO,ll-dihidro-5-(3^metoxipropil)-5--hidroxi-5H-diibenzo(a,d)cikloheptént. jégecetben önmagában ismert módon hidrogénbromiddal reagáltatjuk. Egyidejű vízlehasadás köáben 1--klór-10,lll-dihidro-5-(3-bróm-propilidén)-5H-dibenzo(a,d)c!Íkloheptént kapunk, mely a szokásos feldolgozás után 65—67 C°-on olvad. Kitermelés: 43%. A termék az izomerek keverékéből áll és kb. 60% et-izomert tartalmaz. összsúly: 200,00 g - Á komponenseket belsőségesen összekeverj ük és 200 mg-os tablettákká préseljük, melyeket etiloellulózzal és Carböwiax-szal vonunk be. 12. példa: '•• 1,8 g N,N-dimetiMdroxilamäii-Jmdrokloridot 10 ml nitrornietánban oldunk és az oldatot 1,6 g 95%-os nátriummetiláttal és 1 g l-4clór-il0,ill-4ibidro-5-{3-brám-propilidén)^5!H-dibeniz)o(a,d)ciklobeptén 6 ml nitrometánnal képezett oldatával 'elegyítjük. Á reakcióelegyet 24 órán át 30—35 C°Hon, keverjük, majd vákuumlban be-Az ily módon kapott l-klór-10,,l:l-di:hidro-5--(3-metilaiminopropil)-5íI-dibenzoi(a,d)eikloheptént a 8. példában leírt módon benzoilperoxiddal kezeljük és a 12%-os kitermeléssel képződő 'l-klór-10,ll-dijhidro-5-.(3-N-)benzioi!loxi-NMmetil-iaminopiropil)-5H^d,ibenzio(a,d):cikloiheptént a 8. példáiban ismertetett eljárás szerint etanolos káliumhidroxid-oldattal főzzük. Kristályos, 104—105 C°-on olvadó por alakjában l-klór-10,ll-dihidro-5-(3-N^hidroxi^N-'metil-aminopriopiI}-5H-dibenzo(a,d)cikloiheptént kapunk. Kitermelés: 63%. 11. példa: Alábbi összetételű tablettákat készítünk: l-klór-5-(3-dimetilaminopropilidén)-5H-difoenzö(a,d)cikloheptén-N-oxid-hidröklorid 28,05 g Tejcukor 110 g Kufcoricafeeményítő" 57,95 g Talkum 3,40 g Magnéziumsztearát 0,6 g 14 g Gilmían-ötvözethez 100 <ml absz. éteriben előbb nyomnyi jódot vagy metiljodMot adunk, majd kb. 30 perc alatt visszafolyató hűtő alio kiaílmazása mellett 45,6 g l-klór-3-metoxi-ipropán 300 ml absz. éterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 3 órán át hevítjük, majd 20 • C°-ra hűtjük és 30 perc alatt 48,5 g l-klór-10,ll-dmidro-5H-di-15 benao(a,d)eíkloheptén-5-on 160 ml tetrahidrofuránnal képezett, oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet hűtés közben 150 ml telített , aniimóniumklorid-olidattal 20 hidrolizáljuk, szűrjük, kloroformmal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott^ nyers l-klór-10,ll^dih,idro-5-(3-metoxipnopil)-5-hidroxi^5!H-dibenzOi(a,d)'CÍkloheptén éter/petroléter elegyből történő átkristályosítás 25 után 80—81 C°^on olvad. Kitermel és: 89%. 35 40 45 50 55 60 10
