158568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolidinonszármazékok előállítására
7 158568 8 tesen megnedvesítjük és egy erre alkalmas szitán (pl. a V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemesésítjüfc. A szemcsés anyaghoz 10,0 g megszárított kukoricakeményítőt és 15,0 g talkumot keverünk és ezfr a keveréket egyenletesen elosztva 1000 db 1. nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük. d) Végíbé!kúpm.assza előállítása céljából 2,5 g l-/2-[448-metoxi-10,l1 l-d:ihidro-di(benzo(b r f)tiepin-10,il)-l -piperazinil] -etil/-3-metül-2-imidazolidinont bekeverünk 167,5 g Adeps solidus alapmasszáiba és ebből 100. db, egyenkint 25 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. e) 25 g l-/2-i[4-<8-m1 etoxÍHlO,ill-dihidro-dibenzo(b,;f)tiepin-10-iil)-l-piperazinill]-etil/-3-metil-2-iimidazolidiiion-dih, idrokloridot 1 liter vízben oldunk, az oldatot 1000 ampullába töltjük és az ampullákat lezárás után sterilizáljuk. Az így kapott ampullák 2,5%-os oldatot tartalmaznak, egyenkint 25 mg hatóanyagtartalommal. Az (I) általános képletű •• új vegyületeknek, valamint az eddig le nem írt közbenső .termékeknek az előállítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokoban értendők. 1. példa: a) 8,5 g 8-klőr-10~(l-piperaz!Ínii)-10,ll-dihidro-dibenzo(b,f)tiepint 100 ml száraz acetonban oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 7,0 g káliumkarbönátot, az elegyet forrásig hevítjük és 1 óra alatt hozzáesepegtetjüik 5,0 g l-(2--klóíre'íi])-3-'metii-2-imidazo!idinon 50 ml száraz acetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt keverés köziben, majd lehűtjük és szűrjük. A csapadékot acetonnal utánamossuk és az egyesített acetonos szűrletet teljiesen .bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 2 n íoszforEnvolk datfoan oldjuk, az oldatot éterrel mossuk, majd tömény ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk. Olajszerű termék válik ki, ezt benzollal felvesszük. A benzolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrdumszulfáton szárítjuk, erősen betöményítjük, majd kevés étert adunk hozzá. Az l-/2-[4--(8-klór-10,ll-dihidro-<dibenzo(ib,f)tiepin-1041)-l-piperaziinil]-etil/-3-metil-2--imid a zolidinon kikristályosodik ez a termék 124—126° -on olvad. A dihidrokllorid előállítása céljából 9,1 g (0.02 mól) fenti bázist feloldunk 10 ml benzol és 100 ml aceton elegyében, majd kongóvörösre savas reakcióig éteres sósavoldatot adunk hozzá. Ezután 100 ml étert adunk az elegyhez, a levált dihidrokloridot szűréssel elkülönítjük, acetonnal és éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 80%-os etandlból és etilacetátból történő átkristályosítás útján kapjuk a tiszta l-/2-t4-(8-klár-'10,ll-diihidro-dibenzo{b,f)tiepiinT (10-il)-l-.piperazmil]^etil/-3-metil^2--imidazolidinon-diihiidroklorid-monöhidrátot, amely 238—2i40o -on olvad. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhiasznáVísra kerülő 8-íklór-l0-(l-piperazinil)-l 0,il-dihidro-dibenrzoíibjfjtiepin az alábbi módon állítható elő: b) 47,5 g 1-piperazinkarbonsav-etilésztert hozzáadunk 28,12 g 8,10-diklór-lOjll^dihidro-dibenzo<(,b.,f)tiepin 50 ml benzollal készített oldataihoz. A reakcióelegyet 15 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük 20° hőmérsékletre és 100 ml 2 n ammóniumhidroxidoldatot adunk hozzá. A nyers szabad bázis kiválik a realkcióelegyfoől. Ezt 150—150 ml 1:2 arányú metilenlklorid^eter eleggyel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott 4-(8-klór-10,ll-di:hidro-dibenzo(bff)tiepin-10-il)-l-piperazinkarfoonsav-etilésztert nyers termék alakjában .használjuk fel a további reakcióhoz. c) A fenti b) bekezdésben leírt módon kapott nyers terméket hozzáadjuk 61,0 g porított káliumhidroxid 350 ml abszolút etanollal készített oldatához. A kapott zavaros oldatot 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 70 ml vizet adunk hozzá, lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és metilénklorid 2 : 1 arányú elegyének és víznek az elegyével felvesszük, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszúifáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott nyers bázist 250 ml éter és 50 ml etanol elegyében oldjuk és az oldatot éteres sósavoldattal semlegesítjük. A 8-klór-10^(l-piperazinil)-10,il l-di;hidro-dilbenzo(ib,f )tiepin-dihidroklorid kiválik az oldatból; ezt leszűrjük és kevés acetonnal mossuk. A megszárított termék 195—200°-on olvad. 2. példa: a) 5,8 g 8,10-dilklór-10,ll-dihidro-dibenzo(b,f)tiepin, 2,3 g N,N-diizopropil-etilamin és 50 ml abszolút benzol elegyítése útján kapott oldathoz keverés közben, 10—15° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,5 g lj[2-(lpiperazinil)-«til]-3-metil-2-imidazolidinon 50 ml száraz acetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet azután további keverés közben 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük le és vizet adunk hozzá. A benzolos oldatot elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és 2 n foszforsavoldattal négyszer extraháljuk. A kapott tiszta savas kivonatot lü 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
