158501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-fenoxi-ecetsav-származékok előállítására

158501 5 6 kányokkal I általános képletű vegyületeket etetünk, majd tőlük nátriumhexobarbitáttal végzett érzéstelenítés után vért veszünk, a vérszérumból vagy plazmából a koleszterint és a zsírokat izipropanollal extraháljuk, és a vérkoleszterin- és vérzsírtartalmat nem kezelt állatokával összehasonlítva a különbségeket megállapítjuk. Az I általános képletű vegyületekből naponként 50 és 2000 mg közötti mennyiséget kell alkalmazni, amikor is kedvező. ezt a mennyiséget több 4—500 mg-os kisebb adagban naponta 2—4 alkalommal vagy retard alakban adagolni. Az I általános képletű vegyületek perorálisan tabletta, por, granulátum, kapszula és szirup formájában alkalmazhatók. Ezek a készítmények az I általános képletű hatóanyag mellett farmakológiailag elviselhető szerves vagy szervetlen segédanyagokat, adott esetben granulálószert, kötőanyagot, csúsztatószert, szuszpendálószert, fiedvesítőszert és tartósítószert tartalmaznak Ezeken kívül a gyógyszerkészítmények még színezőanyagot, ízesítőanyagot, édesítőszert stb. tartalmazhatnak. Tabletták készítéséhez segédanyagként kalciumkarbonát, nátriumkarbonát, tejcukor, zsírkő, granulálószerként és bontószerként keményítő és alginsav, kötőanyagként keményítő, zselatin és arabmézga és csúsztatóként magnéziumsztearát, sztearinsav és talkum használható. A tabletták bevonatlanok vagy bevontak lehetnek, amikor is a bevonat önmagában ismert módon vihető fel, és célja a szétesés, valamint az adszorpció késleltetése a gyomor-bél traktusban, és emellett retard hatás biztosítása hosszabb időszakaszon keresztül. Folyadék alakban adagolható készítmények előállításához szuszpendálószerként főként metilcellulóz, tragant, nátriumalginát, nedvesítőszerként lecitin, polioximetilsztearát, polioximetilénszorbitán-monooleát és tartósítószerként p-hidroxibenzoésav-etilészter használható. A kapszulák a hatóanyagot tisztán vagy iners szilárd hígítószerrel, például kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy kaolinnal keverve tartalmazhatják. Előnyös galenikus készítmények mind az előállítás, mind pedig az adagolás szempontjából a keményre töltött kapszulák és tabletták, amelyek 4 és 250 mg közötti hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák az eljárás gyakorlati végrehajtását ismertetik, de semmiképpen sem jelentik a találmány korlátozását. Minden hőmérsékleti adatot Celsius fokban adnak meg, és azok korrigált értékek. 1. példa A dihidroxi-aceton-bisz-(p-klórfenoxi)-acetál bisz-(p-klórfenoxi)-ecetsav-diésztere a) Bisz-(p-klórfenoxi)-malonsav-dietilészter 43,3 g (1,0 mól) 56,7 %-os kőolajos nátriumhidrid-szuszpenziót száraz, alacsony forráspontú petroléterrel mosunk, és az így kapott nátriumhidridet 1500 ml dimetilacetamidban szuszpendáljuk, A szuszpenziót 0°-ra hűtjük, majd keverés közben olyan lassan adunk hozzá 141,4 g (1,1 mól) p-klórfenolt, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 10° fölé (szükség esetén kívülről jég-konyhasó keverékkel hűtjük). A teljes p-klórfenol mennyiség hozzáadása után a keletkezett fenolátszuszpenziót még egy óra hosszat keverjük. Az esetleg alkalmazott hűtőfürdő eltávolítása után a reakcióelegyhez gyorsan 159 g (0,5 mól) dietildibrómmalonátot adunk, mire hőmérséklete kb. 32°-ra nő. Ezután az anyagot 88 óra hosszat keverjük, majd az oldószer '-'j^ részét vákuumban ledesztilláljuk, 1500 ml etilacetátot adunk hozzá, és az így kapott keveréket kétszer 1500—1500 ml vízzel és kétszer 750—750 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 95'%-os etanolból átkristályosítva 48—50° olvadáspontú bisz-(p-klórfenoxi)-malonsav-dietilésztert kapunk. b) 2,2 Bisz-(p-klórfenoxi)-propán-l,3-diol c) A dihidroxi-aceton-bisz-(p-klórfenil-acetál bisz-(p-klórfenoxi-ecetsav-diésztere. 16,5 g 2,2-bisz-(p-klórfenoxi)-propán-l,3-diolhoz 100 ml benzolban és 12 ml trietilaminban 0°-on lassan 100 ml benzolban oldott 35 g bisz-(p-klórfenoxi)-acetilkloridot adunk, miközben a szobahőmérsékletet 0 és +5° között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet két óra hosszat keverjük, majd egymás után 500 ml vízzel, 200 ml 1 n sósavval, 800 ml hideg (0°-os) 0,5 n nát-10 15 20 25 30 35 40 4» se ss 60 206,5 g (0,5 mól) bisz-(p-klórfenoxi)-malonsav-dietilészter 2500 ml abszolút etanolos oldatához V2 óra alatt 66,2 g (1,75 mól) nátriumbórhidridet adunk, miközben a reakcióhőmérsékle-30 tet kb. 35—45°-on tartjuk. Ezután a keveréket 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot (bórkomplex) 2000 ml dimetilacetamidban feloldjuk. Az így kapott oldathoz részletenként 200 ml tö-TM meny ammóniumhidroxidot adunk, az elegyet V2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízsugárszivattyú-vákuumban 70— 80°-on bepároljuk. A maradékhoz 3000 ml etilacetátot adunk, és az így kapott elegyet két-40 szer, 2000—2000 ml vízzel extraháljuk. Az etilacetátos fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük, és az etilacetátot ledesztilláljuk. A kapott olajat 3000 ml széntetrakloridhoz adjuk, és a keveréket szobahőmérsékletre hűtve fehér, vo-4S luminózus, pelyhes kristályos terméket kapunk. A kristályosítás befejezése után a keveréket jégkonyhasó fürdőben 0°-ra hűtjük. A kivált kristályos terméket leszűrjük, először hideg (0°-os) széntetrakloriddal, majd alacsony forráspontú 5C (30—50°) petroléterrel mossuk, és nagyvákuumban 50°-on szárítjuk. így 87—89° olvadáspontú 2,2-bisz-(p-klórfenoxi)-propán-l,3-diolt kapunk.) 3