158486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített metilén-szteroldok előállítására
s 158486 4 3-keto-zC'-szteroidokhoz vezet, azonkívül további kettős kötéseket alakíthatunk ki az ismert kémiai vagy mikrobiológiai úton. így egy S-keto-ö^-szteroidot 3-keto-^fi-s7tero-5 iddá alakíthatunk szeléndioxiddal vagy brómozással és dehidrobrómozással. Egy 3-ketö-5a-szteroidot vagy egy S-keto-^4 szteroidot 3-keto<4 1, ' í -szteroiddá alakíthatunk szeléndioxiddal vagy > diklór-diciano-kinonnal; egy 3-keto-^/l -szteroi-10 dot a megfelelő ^6-dehidrö-vegyületté egy megfelelő kinonnal, melynek redoxpotenciálja —0,5-nél kisebb, így tetraklórkinonnal (kloranil). A kettős kötést az l-es helyzetben mikroibíológiai úton inkubációval, például Bacillus sphaeri-15 cus-szal vagy Corynebacterium simplex-szel alakíthatjuk ki. Egy 3-keto-5a-szteroidban szintén kialakíthatunk kettős kötéseket az. l-es és a 4-es helyzetben egyidejűleg, halogénezéssel és,azt követő de-20 hidrohalogénezéssel. A 21-helyzetű halogénezést végrehajthatjuk az ismert módon, például a 20-oxo-pregnán-származékot valamilyen oldószerben, mint metanolban egy lúgos anyag, mint nátriumhidroxid 25 vagy kalciumoxid jelenlétében jóddal reagáltatjuk. A 21-fluór-vegyületeket a megfelelő 21-jód-vegyületekből állíthatjuk elő az utóbbiakat acetonítrilben ezüstflucriddal reagáltatva. megfelelő szerves oldószerben, így éterben vagy halogén-szénhidrogénben, előnyösen 25 C° alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az így kapott 16a, 17a-(szubsztituált pirazolino)-20-keto-szteroidokat hőkezelés, fotolizis vagy kevésbé hatásos módon sav-katalizátoros kezelés útján végrehajtott nitrogénkihasítással alakíthatjuk át a megfelelő 16a, 17a-(szubsztituált metilén)-20-keto-szteroidokká. A hőkezelést rendszerint 100 C°- és 225 C° közötti hőmérsékleteken, oldószer nélkül és normál vagy csökkentett nyomáson, vagy valamilyen közömbös szerves oldószerben, mint dekalinban vagy toulolban végezzük, míg 1 mól nitrogén szabadul fel; ez rendszerint 15—60 percet vesz igénybe. A fotolizist általában úgy hajtjuk végre, hogy a 16a, 17a-(szubsztituált pirazolino)-szteroid megfelelő oldószerrel, mint dioxánnal készített oldatát közepes vagy nagy nyomású higanygőzlámpával sugározzuk be, amelyet megfelelő távolságban helyezünk el a reakcióedénytől, amely utóbbi előnyösen kvarcból készült. A "nitrogénkihasítást végrehajthatjuk úgy is, hogy a szubsztituált pirazolino-vegyületet savtoátalizátorral, így egy Lewis-sawal, mint bórtrifluoriddal vagy annak éterátjíával, vagy egy szerves vagy szervetlen savval, mint pedklórsavval, trifluar-eeetsawial vagy hasonlóval kezeljük. A reakciót rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a szubsztituált pirazolino-vegyületet hozzáadjuk a sav-katalizátornak valamely megfelélő szerves oldószerrel, így egy éterrel, például dioxánnal, egy alifás ketonnal, mint acetonnal vagy egy halogén-szénhidrogénnel, mint metilénkloriddaí készített oldatához. Előnyösen eljárva a szubsztituált pirazolino-vegyületet bórtrifluoridból vagy annak éterátjából, egy oldószerből és egy felületaktív katalizátorból — utóbbi lehet maga a pirazolino-vegyület is — készített keverékkel reagáltatjuk. A savkat. lizátoros kezelést 0 C° és 50 C° közötti, rendszerint 20 C° körüli hőmérsékletén hajtjuk végre; a reakcióidő 10 perctől néhány óráig változik a reakció hőmérséklete szerint. A kiindulási anyagként használt Ä 1G-20-keto-pregnének lehetnek ^''-S^keto, ^5 -3-hidroxi^f5 -3-aciloxi-vegyületek vagy a 3-as helyzetben oxigént tartalmazó, telített A gyűrűvel rendelkező pregnén-vegyületek, amelyek a 6-os, a 9-es és/vagy a 11-es helyzetben, továbbá a. 21-es helyzetben lehetnek szubsztituálva, de bevihetjük az említett szubsztituenseket a 16a, 17a-(szubsztituált metilén)-csoport bevitele után is. Az említett 16 a, 17a-(szubsztituált metilén)-szteroidikban már meglevő csoportokat módosíthatjuk, és más csoportokat is bevihetünk a molekulába. Az aciloxi-csoportokat például a megfelelő hidroxi-csoportokká hidrolizálhatjuk. A hidroxi-csoportokat, különösen a 3-hidroxicsoportot oxidálhatjuk például Oppenauer oxidációval, mely 3-hidroxi-zl5 -szteroidok esetében A 21-acetoxi-származékokat a 21-jód vagy a 21-bróm-származékból állíthatjuk elő például piridinben ezüstacetáttal. A hidrolízis után kapott 21-hidroxi-csoportot az ismert módon újra észterezhetjük szervetlen savval, mint kénsavvá! vagy 1—18 szénatomszámú egy- vagy több-bázisú karbonsavakkal. A 11-hidroxi-csoportot bevihetjük mikrobiológiai úton, például egy mikroorganizmussal, mint egy Curvularia vagy egy Rhizopus fajjal, majd acilezhetjük vagy oxidálhatjuk. A 9a-bróm-ll/?-hidroxi-vegyületeket előállíthatjuk a /da . "-vegyületekből, ha azokat hipobrómossavval reagáltatjuk, mely utóbbit N-bróm-szukcinimidből állíthatunk elő az ismert módon. A 9a-fluór-ll/5--hidroxi-vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 9a-bróm-ll/2-hidroxi-vegyületet egy bázissal kezeljük, és a kapott 9/?,ll/5-epoxidot fluórhidrogénsavval reagáltatjuk. A találmányt az alábbi példák világítják meg. 1. példa 80 g (0,51 mól) etil-N-nitrozo-N-allil-karbamát 300 ml éterrel készített oldatához 40 ml 20%-os metanolos káliumhidroxid-oldatot csepegtettünk hűtés közben. A diazopropén (0,25 mól) éteres oldatát vízzel semlegesre mostuk, azután 11 g pregnan-3/?,lla-diol-20-on-diacetát 100 ml éterrel és 300 ml metanollal készített oldatához adtuk. 18 óra állás után az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, és a kikristályosodott 16a,17a-vinilpirazolino-pregnan-3/?,lla-diol-20-on-diacetátot metanolból átkristályosítottuk (6,2 g). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
