158443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2,4 diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibenzil-)-pirimidin előállítására

3 158443 4 szik), akkor így az I képletű vegyület előállítása nyolc lépést igényel. Az egyes részfolyamatokat vizsgálva további hátrányos vonások tűnnek fel: 1. a 3,4,5-trimetoxifenil-propionsav-etilészter formilezését nátriumnaftalin segítségével nátriumon szárított éterben kell végrehajtani. Az éter a felszabaduló reakcióhő következtében forr; E reakció tehát még fokozottabban nehézkes a gyúlékony oldószer alkalmazása folytán; 2. a 4-es helyzetű hidroxilcsoport klórrá alakítása után utóbbinak 175 C°-on nyomás alatt amino-csoporttá cserélése különösen apparatív-szerkezeti szempontból jelent problémát. Mindezen hátrányok következtében az eljárás együttes hozama — egyrészt a hat, ill. nyolc lépés miatt, másrészt a nehezen kivitelezhető reakciók következtéiben — ellenőrző kísérleteink szerint rendkívül alacsony (4—6%); a szabadalmi leírás nem közöl termelési adatokat. A b) eljárás legjelentősebb hátránya, hogy a kiindulási anyagul használt 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid nehezen előállítható vegyület. E vegyület az irodalom szerint legjobban vagy a 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridból (melyet szintén külön kell elkészíteni) Rosenmund-redukcioval, vagy a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav.hidrazid (melyét a savból előállított észterből kapnak) oxidatív lebontásával állítható elő. A Rosenmundredukció feltételei: 140 C°-on száraz hidrogéngáz bevezetése egy palládium/báriumszulfát katalizátort finom eloszlásban tartalmazó reakcióelegybe — különösen nagyobb tételű reakciók esetén — nehezen teljesíthetők, másrészt a végtermék általában szennyezett, tisztítása nehézkes és veszteséges [W. Freudenberg, Chem. Ber. 85, 1184 (1952)]. A 3,4,5-trimetoxi-benzoesavhidrazid oxidatív lebontása nagy térfogatokat igényel, a reákcióelegy heterogén s tetszőleges méretnagyítás nem lehetséges [N. J. Kubrjacsova, Zsurnal Obscsej Rhimi 29, 1885 (1969) és L. Kalb, O.. Gross, Chemische Berichte 59, 734 (1926)], a termelés pedig csekély, feltételezhetően azért, mert a kapott aldehid egy része a kiindulási savhidraziddal reagál. A 3,4,5-trimetoxi~;benzaldéhid és a /5-etoxi-propionitril reakciójának hozama a 957 797 sz. smgol szabadalomban ismertetett eljárás szerint 87%. Számos kísérlettel igazoltuk, hogy maximálisan a 6 514178 sz. holland szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás hozama, tehát 65— 70% reprodukálható,. Az a-3,4,5-trimetoxi-5--etoxi-propionitril és guanidin kondenzációja gyenge termeléssel (28%) eredményezi a végterméket. Ha a 6:514 178 sz. holland szabadalmi bejelentés szerint járnak el, tehát az a-i3,4,5-trimetoxi-ibenzál-)/?-jetoxiiprapionitrilt előbb nátriumalkoholát jelenlétében izomerizálják, majd az alkoholaddició után kapott 3,4,5-trimetoxi-benzil-ciánacetaldehid^dialkilacetált guanidinnel reagáltatják, akkor az I képletű vegyület együttes hozama nő, de a reatecióidő nagymérvű növekedése következtében az átfutási idő is jelentősen megnövekszik. Mindezen hátrányok következtében az I képletű vegyület a 957 797 sz. angol szabadalom 5 szerint eljárva 24,4%, a 6 514178 sz. holland szabadalmi bejelentés alapján pedig 38,0%, tehát meglehetősen alacsony együttes hozammal kapható. 10 A c) eljárás (6 ©15 287 sz. holland szabadalmi bejelentés) két kiindulási anyagot igényel: az egyik a már fent ismertetett 3,4,5-trimetoxi-benzaldahid, a másik pedig a ciánacetaldeihid-dietilacetál; ezek igen nehezen előállítható ve-15 gyületek. A következő irodalmi adatok mutatják, hogy a ciánacetaldehid-dietilaeetái előállítása rendkívül körülményes. Ha brómacetált reagáltatnak káliumciamddal alkoholban káliumjodid jelenlétében, mindössze, 14% hozam ér-20 hető el [W. H. Härtung, J. Am Chem. Soc. 49, 2517 (1927) és 69, 1535 (1947); F. C. Uhle, J. Org. Chem. 10, 76 (1945)]; S. M. McElvain szerint a dietoxi-acetamidot (mely kétlépéses szintézis eredménye) kell dehidratálni foszforpent-25 oxiddal trietilamin jelenlétében ciánaeetaldehid-dietilacetállá (J. Am. Chem. Soc. 69, 2657 (1947)]. A 3138 616 sz. amerikai szabadalom szerint eljárva a klór-akrilnitrilt kell nátriumetiláttal reagáltatni, s így kapják a diacetált. S0 Közismert viszont, hogy kettőskötésű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom cseréje rendkívül nehezen megy végbe. Az irodalomból ismert egy további eljárás szerint a brómacetált (J. A. Hill, J. Chem. Soc. 1965, 1515) nátriuméi anid-35 dal reagáltatják dimetilszulfoxidban 70 C°-on, a kapott ciánacetaldehid-dietilaeetái azonban csak spektroszkópiai úton mutatható ki. Mindezen hátrányok következtében a c) el-40 járás egyáltalán nem alkalmas az I képletű vegyület előállítására. A találmány alapja az a felismerés, hogy a II általános képletű ciánecetsav-alkilészter —• 45 mely képletben R jelentése 1—4 szénatomszámú normál, telített alkilgyök — 3,4,5-trimetoxi-benzilkloriddal reagáltatva könnyen és jó hozammal adja a III általános képletű — mely képletben R jelentése a fenti — 3,4,5-trimetoxi-50 -benzilciáneoetsaivalkiléisztert; a III általános képletű guanidinnel kondenzálva jó hozammal szolgáltatja a IV képletű 2,4-diamino-5-(3',4',5'-triimetoxi-benzil)-6-hidroxi^pirimidint, és utóbbi vegyület hidroxil^csoportját eltávolítva köny-55 nyen juthatunk a kívánt I képletű vegyülethez. Ez a felismerés több okból is meglepő. Egyrészt az irodalomból ismeretes tapasztalatok szerint a III képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű benzilciánecetsavészterek előállítása igen gyenge termeléssel jár (P. E. Gagnon, J. Chem. Soc. 1944, 13). Ennek oka az, hogy a mono-benzilezéssel párhuzamosan gyakran közel azonos hozammal dibenzüezés is lejátszódik 65 (Org. Synth. 21, 99). Másrészt az volt várható, 2