158438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazepinszármazékok előállítására
158438 15 16 50,0 g ,(0,37 mái) kéliumfcarbomátot és 12,5 g (0,1 mól) 2-brómjet,anolt, majd az elegyet 5 órán keresztül visiszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és Gelit N° 545-ön keresztül (a Johns Manville International Corp., New York márkaneve)' szűrjük. A szűredéket 2 n sósavval extraháljuk és a savasvizes oldatot tömény nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szabad nyers bázis kicsapódik, ezt metilérikloriddal kivonatoljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszuifát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot aeetonnal felvesszük. Az acetonos oldatból éteres sósavval kicsapjuk a nyers di'hidrokloridot, melyet 80%-os etanoi-etilacetát elegyből átkristályosítunk. A kapott tiszta 4-(tieno[3,2-b] [l,5]benzotiazepin-lQ-il)-piperazin-4-etanol-dihidroklorid 243—245°-on olvad. 8. példa: 13,8 g (0,04 mól) 4H(tieno[3,,2-b][l,5]benzotiazepin)-piperazin-4-etanolt feloldunk 50 ml abszolút piridinben. Ebbe az oldatba 10 perc leforgása alatt keverés közben 0°-on becsepegtetünk 7,1 g (0,048 mól) önantsav-kloridot. A reakcióelegyet ezután 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 órán keresztül 40°-on tovább keverjük, ezt követően 500 ml jeges vízre öntjük, és az elegyet háromszor benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat hatszor vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot nagy vákuumban 40°-on súlyállandóságig szárítjuk és benzinnel felvesszük. A benzines szuszpenziót felfőzzük és a kis menynyiségű oldhatatlan anyagot Celit N° 545-ön (a Jahns Manville International Corp., New. York márkaneve) keresztül kiszűrjük. A szűredéket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot acetonnal felvesszük és a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk. Á kapott r0-[4-(2-jheptanoiloxietil) -1 -piperazinil] -tieno [,3,2-bjfl ,5]benzotiazepin-hidrokloridot víz-etanol elegyből átkristályosítjuk, ami után az anyag 200—204°-on olvad. 8 a) 8,7 g (0,025 mól) 4-(tieno[3,2-b][l,5]benzotiazepm)-piperazin-4-etanolt feloldunk 50 ml abszolút piridinben. Ebbe az oldatba 10 perc leforgása alatt 0—5° hőmérsékleten becsepegtetünk 2,9 g (0,028 mól) ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet ezután 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml jeges vízre öntjük és éter-metilénklorid (2:1) eleggyel kirázzuk. A szerves fázisokat hat ízben vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban 12 órán át 20°-on szárítjuk. A terméket benzollal felvesszük és 200 g szilikagélen tisztítjuk. Az oszlopot benzol-aceton (75 : 25) eleggyel eluáljuk, a kapott eluátumot ezután vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éter-pentán elegyből kristályosít-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 juk. Így 8,2 g 10-(4^acetoxi-etil-l-piperazini1)-tieno[3,2-b][l,5]benzotiazepint kapunk 112— 113° olvadásponttal. 8 b) Ugyanezt a reakcióterméket előállíthatjuk úgy is, hogy 15,0 g (0,05 mól) 10-(l-piperazinil)-tieno[3,;2-b]{!l,5]íbenzotiazepint 10,0 g (0,06 mól) ecetsav^2-hrómetilészterrel együtt 100 ml benzolban oldunk és hozzáadunk 8,3 g (0,06 mól) káliumkarbonátot. A kapott reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, kissé lehűtjük és 300 ml jeges vízre öntjük. A benzolos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és mágnéziumszulfát felett szárítjuk. A benzol elpárologtatása után kajpott nyers bázist 200 g szilikagélt tartalmazó oszlopon benzol-aceton-trietilamin (75 : 25 : 0,5) eleggyel kromatografáljuk. Az eluált bázist éter-pentán elegyből kristályosítjuk, az anyag olvadáspontja 112— 113°. ' 8 c) A 8 a) és a 8 b) példa szerint kapott 10-(4-acetoxi-etiH-piper,azinil)-tienai[3,2-t(j[l,5]benzotiazepint a következőképpen hidrolizálhatjuk a megfelelő 4-J bidroxietil-vegyületté: 5,0 g (0,013 mól) 10-i(4-aíeetoxi-etil-ű-piperazinil)-tieno[3,2-b]![il,5]benzotiaziapint feloldunk 100 ml alkoholban, majd hozzáadunk 3 ml tömény nátriumhidroxid^jldatot és 3 ml vizet. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd ezt követően 100 ml vízzel hígítjuk. Az alkoholt vákuumban amennyire lehetséges eltávolítjuk és a visszamaradt elegyet metilénkloriddal kivonatoljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot kevés benzolból és petroléterből kristályosítjuk, ami után a tiszta 10-(4--hidroxietiH-piperazinil)-tieno[3,!2-b^[:l,5]fbe:nzotiazepint kapjuk meg 104—106° olvadásponttal. Éteres sósav hozzáadására a dihidroklorid csapódik ki, ennek olvadáspontja 243—245°. 9. példa: 15 g (0,057 mól) 10-etoxi-tieno[3,,2-ib][l,5]ben~ zotiazepint feloldunk 20 ml toluolban és ehhez az oldathoz hozzáadunk 22,8 g (0,228 mól) N-metilpiperazint. A reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd kissé lehűtjük és 200 ml jeges vízre öntjük. Az elegyet benzollal kivonatoljuk és ötször vízzel mossuk. A szerves fázisokat 100 ml 2 n sósavval extraháljuk, a savas-vizes kivonatokat tömény nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éter-metilénklorid (2 : 1) eleggyel kirázzuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott szilárd maradékot éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk és. így 13,5 g tiszta 10-(4-.metil-piper azinil)-tieno [3,! 2-b]{l ,5]benzoti,azepint kapunk, melynek olvadáspontja 138—140°. A kiindulási anyagként szükséges 10-etoxi-tieno[3,2J b]'[l,5]benzotiazepint a következőképpen állíthatjuk elő:
