158430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált cefalosporin-származékok előállítására
17 158430 18 op.: 151—157 C° (bomlás); K = 22%; EC: 10; SA:... 1. TTT7 jfoazfíátpufifer (pH = 6,4) UV lmgaL 273 mp. EV" '241,5 1 an ' r) 7-(l-metil-ÍH-tetriazoln5-il) jacetainüido-3^(l-metil-1 H-tetrazol-5-il^tio)-inietil-Hoef-3-am-4-tearbonsaiv, op.: 107—112 C° (bomlás) „„ ,foszifáitpuiffer (pH = 6,4) „ UV2max 268m <" F10/o ?m El cm 201 17. példa: 1,0 g náítrium-7-'(2-tíenil)-aoetamiido-7oefialiosporanát és 0,4 g 3,4-diimetil-4H-l,2,4-4riazol-5-tk>l 20 ml f oszf átpufferrel (pH == 6,4) készített oldatát 5 órán át 60 C°-«n keverjük. A reakeióelegy pH-ját 10%^os sósavval 2,0-re állítjuk, és az oldatot 200 ml etilacetáttal extaaháljuk. A kapott etilaoetáftos réteget nátriumiszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomásonbetöményíltjülk. A maradékot vizes aoetonban 77 mg diciktohexilaminnial kezeljük. 7-(2-ttenil)-iaoetamido-3-(3,4-dimétil-4HHl,2,4-,trijazolj5-il-tio)^mietil-oef-3-em-4-fcanbonsav^díiciiklahexilaminsőt kapunk, op.: 178^182 C° (bomlás). UV /. 95%-©s etanol max '239 m/i E 1% 1 om 214 18. példa: A 17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 7^acilezet^aminoaefalospo'ránsavat kból és a megfelelő tiolokból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: a) 7-(5-mle*il-l-H-itétrazol-l-il)-Jaioeta'mido-3-(l^fenil^lH-tetra2»1^5^ja-tio)^me1űl-'C^^-ieiii-4-lkiarbonsav, op.: 110—116 C° (bomlás) -95%-os etanol "max ,1% om 263 m/t Ex '"_ 206 b) 7-(l H-tetrazol-l -E-<aoetiamido)-3-.(5-méttl-l,3,4-tiadÍ!azol^2-iÍ-itioHmetil)-1 3-oafiem-4-ík.airibonsavas nátrium, op.: 198—200 C° (bomlás); e vegyület 3/2 mól,.dűl. 5 mól vízzel kristályosodik. UV l. foszfátpuff er (pH = 6,4) E max 1% 1 cm 272 m/i 283 E vegyületeket a következőképpen állítfaaitjulk elő: 7^amiínooelosporánsavat vagy sóit kondenzálószer, pl. N^N'-idiciklohexilkanbodidmid jelenlétéiben vagy távollétében lH-tetrazoM.-ecetsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, a képződött 7^(lH-itetrazol-l-il-<aaetomido)-cefálosporánsavat vagy sóit núkíleofil szubsztituciós reakcióban 5-metil-l,3,4-itiadiazol^2-tiollal . vagy al!kálifémsáival reagáltatjuk, és a kapott termék karboxil-esoportjara valamely nátrium-5 vegyülettel, pl. nátriumhidrogiéríkarbonáttal, nátriumaeetátital, nátriumbenzoáttal vagy ná'triumszalieiláttal nátriumiont viszünk fel. Az találtuk, hogy a találmány szerint így elő-10 állított cefalosporin-vegyületefc 5 mól kristályvizet tartalmazó hidrát formájában képződnek. A szerkezetet infravörös spektrummal és Kari Fischer-féle vízmeghatározással igazoltuk. A pentahidrát könnyen átalakítható a 3/2 mól 15 kristályvizeit tartalmazó trihemihidiráttá, amelynek szerkezetét ugyancsak infravörös spektrummal és Kart Fischier-féle vízmegthatározássa! igazoltuk. A pentahidrátot oldószeres, pl. alkoholos kezeléssel alakíthatjuJk a trihemihidrálttá. A 20 reakciót oldószerben, előnyösen legalább 70%^os metanolban, vagy legalább 80%-os etanolban hajthatjuk végre. Ha a pentahidrátot legalább 99%-os metanollal, vagy legalább 95%-os . etanollal kezeljük, kizárólag 'trihemihidrát fcépző-25 dik, és az átalakítás hozamia dklkor a legnagyobb. Aztt találtuk továbbá, hogy a tohemihidrátot visszaalalkíthatjiuk az eredetileg képződött pentaíhidrátitá. Az átalakítást úgy végezhetjük, hogy a triheimiihidrátot alkohollal, pl. metanolá0 lal vagy etanollall kezeljük. A kezelést előnyösen legföljebb 80%-os mötianollal, vagy legföljebb 70%-os etanoilal végezzük. Az Utóbbi esetekben kizárólag pentahidrát képződik. Ha ettől eltérő koncentrációjú alkoholt használunk fel, a penftahidrát és a triíhemiihidrát elegyeit 35 kapjuk. A módosulatokat szokásos módszerekkel, pl. szűréssel vagy centrifugálással különíthetjük el.. A pantáhidráitot továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy a triihemiihidrátot 100%-os nedvességtartalmú légtérbe helyezzük. Ha a 40 nátrium-cefalosporin-vegyülelteket alkoholok, pl. etilénglikol vagy propilénglikol jelenlétében, vagy vizes ötanolos oldatban állítjuk elő, a képződött termiek kristály alkoholt, ill., kristályallkobolt és kristályvizet tartalmaz. Ha az előállításit 45 vizes etanolban végeztük, a további kezeléshez pl. izoipropanolit alkalmazhatunk. A találmány szeriint így előállítoltt cefalosporin-szármiazéfcok kristályszerkezetét nújiolban felvett infravörös spektrummal, illefcve Kari 50 Fischer-féle tótrálással határozhatjuk meg. Azt találtuk, hogy ez a cefalosporin-vegyület annál stabilisabb, minél kevesebb vizet tartalmaz. Az értékes vegyületek víztartalmát ismert módszerekkel, pl. hevítéssel, vákuumban végzett 55 szárítássál, fagyasztva szárítással vagy egyéb módon csökkenithetjük, és így lényegesen hoszszaibb ideig tárolható termékeiket kapunk. A vegyületek előnyösen 2%-nál kisebb mennyiségű vizet tartalmazhatmalk, azonban akkor is 60 eredményesen felhasználhatok a cefalosporin-érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére, ha víztartalmuk a kívánt érteknél nagyobb. Aat találtuk, hogy a korábbi-65 afcban közölt szárítási eljárások során a penta-
