158430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált cefalosporin-származékok előállítására

158430 só és egy fémtiol alkalmazásával hajtjuk végre. A tiol-ífémsókat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad tiolokat pl. alkálifémlhidrogénkarbonátokkal, mint nátriumhidrogénkarbonáttal vagy hasonlókkal, alkálifémkaribonátolkkal, mint nátriumkarbonáttal vagy hasonlókkal vagy alkálifémhidroxidokkal, mint nátriuimlhidroxiddal, káliumhidroxiddal vagy hasonlókkal reagáltatjuk. A reakciót megnövelt hőmérsékleten, enyhén savas körülmények között, és, szükség esetén, nyomás és/ivagy közönnbös gázatmoszféra alkalmazásával, pl. nitrogénáramtoan végezhetjük. Kedvező eredmények elérésére a hőmérséklet, nyomás, pH-érték és hasonló reakcióJköfrülmény-tényezők nem döntő jelentőségűek. Az R4

helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat valamely megfelelő savval, vagy annak reakcióképes származékával reagáltatva alakíthatjuk a kívánt (I) általános képletű célvegyül et ékké. A reakciót közömbös oldószer, pl. aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metilénklarid, etilénklorid, tetrahidrofurán, piridin vagy hasonlóik, közömbös oldószer-elegyek, vagy közömbös oldószerek vizes oldatainak jelenlétében, továbbá vízben, vagy bármely egyéb alkalmas közömbös hígítószeriben Végrehajthatjuk. Ha a (II) általános képletű kiindulási vegyületet szabad formában használjuk fel, a reakciót bázis, pl. nátriumhidrogénkarbonát, nátriumlkarbonát, trietilamin, trietanolamin vagy hasonló anyagok jelenlétében végezzük. Ha a szabad savakat alkalmazzuk, a reakciót kondenzálószer, pl. N,N'-diétilkairbodiimid, N,iN'-dipropilkarbodiimid, N,N'-diizobutilkar'bodi:imid, N,N'-diciklohexilkaribodiimid, N-etil-N'-i(4-metilmorfolino)-karbodiimid, N^cikldhexil^N'-morfolmoetilkarbodiimid, N,N'~karbonil-'di-4(i2-jmetilmdazol), pentametilénketén-N-cikldhexilimiin, 1-etoxi-l-klóretilén, tétraetilfoszfit, etilpolifoszfát, N-etil-5--fenilizoxazolium-3'jszulfonát vagy hasonló anyagok jelenlétében hajtjuk végre. Kondenzálószerek alkalmazására azonban nincs szükség, ha nem szabad savakat reagáltatunk. Ilyen körülmények között a savakat pl. foszforoxikloriddal, foszforpentakloriddal, foszgénnel, tionilkloriddal, oxalilkloriddal, pivaloil'kloriddal, valeroillkloriddal, izovaleroilkloriddal, metánszulfonilkloriddal, fosziforoxikloriddal, etilklórkarbonáttal, izopropilklórkarbonáttal, izobutilklórkarbonáttal, N,;N'-karbo-di-(imidazol)-lal vagy hasonló vegyületekkel képezett reakcióképes származékaikká alakítjuk. A reakciót továbbá előnyösen szobahőmérsékleten, gyengén lúgos körülmények között, szükség esetén nyomás alatt és/vagy közömbös gáz (pl. nitrogén) atmoszférában végezzük. Ha a reakciópartnerek a reakció körülményei között előnytelenül bomlásra hajlamosak, a reakciót célszerűen alacsony hőmérsékleten és/vagy vízmentes körülmények között hajtjuk végre. Az egyéb reakciókörülmények nem döntő jelentőségűek, és a. reakeiőpartnerek természetének megfelelően változtathatók. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Miután a reakció lényegében végetért, az (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel, pl. az oldószer lepárlásával, víz hozzá-, adásával, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel végzett extrakcióval különítjük el. A nyers termékeket ismert módszerekkel, pl. átkristályosítással, ellenáramú megosztással, kromatográfiával, vékonyrétegkromatográfiával, triturálással vagy hasonló módszerekkel tovább tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű célvegyületeket gyógyászati célokhoz előnyösen pl. alkálifémekkel, mint nátriummal, káliummal vagy hasonlókkal, aminokkal, mint difeniléndiaminnai, diciklohexilaminnal, dibenziletiléndiaminnal, trietilénaminnal vagy hasonlóikkal kezelve a megfelelő sókká alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerként a 3,7-diszubsztituált cefalosporin-származékokat vagy azok sóit és gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen, folyékony vagy szilárd, orális vagy parenterális beadáshoz alkalmas hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletták vagy drazsék, vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Kívánt esetben a fenti készítmények segédanyagokat, pl. védőanyagokat, stábilizálószereket, nedvesítő vagy emulgeáló anyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sóikat vagy puffereket is tartalmazhatnak. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi előkészítő lépések és példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. előkészítő lépés: 7H(5-metil^lH-tetrazol-l-il)-aeetamido-cefalosporánsav előállítása 284 mg 5-Hmetil-ilH-tetrazol-l-ecetsav és 242 mg trietilamin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett, —20 C°-ra hűtött oldatához 240 g pivaloilkloridot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 30 perc alatt, —;10 C°-on 544 mg 7-aminooefalosporánsavat és 242 mg trietilamint tartalmazó 20 ml kloroformos oldatot adagolunk be. A kapott oldatot 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át jég-víz elegyben és 3 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. A reakcióelégyből az oldószert eltávolítjuk és a kapott olajos maradékot 15 ml 10%-os vizes nátriümhidrogénkarbonátoldatban oldjuk. A kapott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavval 1,0—2,<0^ra állítjuk, éterrel mossuk és etilacetáttal extraiháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.. A maradékot etilacetáttal kezeljük. 54 mg porszerű 7i(5-metil-lH-tet!razol^l-il)-acetamido~cefalosporánsavat kapunk, op.: 1)1,9:—121 C° (bomlás). 3