158382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-5-fenil-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dionok előállítására
158382 3 4 A találmány szerinti eljárással készült vegyületek magukban, vagy más találmány szerinti hajtóanyagokkal kombinálva, -adott esetben további terápiás hatású vegyületekkel, péi-5 dául görcsoldókkal vagy pszichoterápiás szerekkel, kerülhetnek alkalmazásra. Afllkaloiais kikészítési alakok például a tabletták, kapszulák vagy diszpengálható porok. Tabletták előállíthatók például a hatóanyagnak vagy töblb ha-10 tó-anyagnak ismert segédanyagokkal, például iners hígítószereikkel, mint káloiuimkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, lazítószerekike"!, például kukaricakeményftővel vagy alginsavval; kötőanyagokkal, például keményí-15 tővel vagy zselatinoal; csúsztatószereíkfcel, például magnéziumsztearáttal vágy talkumimal, és/vagy depóhatásit előidéző szerekkel, például karboxipolimeti-lénnel, karboximetiloellulozzal, cellulózacetátfta'láttall vagy poiivinilacetáittia] 20 való keverésével. -fenil-lH-1,5-bmzodiazepin-2,4- [3H,í5H] -dión, 7--klór-l-(p-metlbenzDil)-5-feniil-l:H-l,5-fbenzodiazepin-2,4-[3H,5H] -dión, 7-klár-l~(o-ifluorbenzoil)-5-fenil-^liH-Hl,5-'benzodiazepm-2,4-[3H,5iH]-dion, 7-klór-l-!(o-<klóribenzoil)-5Hfenil-lH-l ,5--benzodiazepin-2,4-<Íj3H,i5H]-dion, 7-klór-l-t(p-nitrobenzoil)-5-fenlUH^l ,5-benzodiazepin-2,4- [3H, 5H]-dion, 7-klór-lH(!3,4-dimetoxibenzoil)-5-fenil-1H-1,5-Jbenzodiazepin-2,4- [3H,5H] -dión, 7-klór-l-(2,4-diklóirbenzoil)-5Hfenil-lH-l,-5-Jbenzodiiazepin-2,4-[3H,5H]-diion, 7-klór-5-fenil-l-fenilaoetil-lH^l,5Hbmzodiazepin-2,4-[3'H,5H^dion, 7-klór-l-cmna;moil-5Hfenil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-{3H,;5H] -dión. 7-klór-il-furoil4)-f enilnlH-1,54>enzodiazepin-2,4-[3H,5H]-dion, 7-klór^5-fenil-l-tenoil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4n[3iH,5H]-dion, 1-•^etoxitaaínbonil-7-lklÓ!r-5Hfienil-l!H-il,:5Hbenzod:iazepin-2,4^[3H,5H]^dion, 7Hklár-l-métilkarfoamoil-5--<í enil-lH-1,5-benzodiazepin-2,4- [3H,5H] -dión, 7--klór-l-lauroii-5-fenil-iliH-l,5Hbenzodiazepin-2,4-- [3H,5H] -dión, 7-klór-4 -pailmitoil-5-f enil-1 H-l ,5-jbenzodiazepin-2,4^[3H,:5H] -dión. A találmány szerinti új I általános képletű vegyületeknek erős pszichoiszedatív, izomelernyesztő és görcsoldó hatásúk van -résziben rendikívül csekély toxicitás mellett. Különösen értékeseknek bizonyultak azok a vegyületek, amelyek képletében R| adott esetiben szúbsatituált fenilcsoportot, fenilacetil- vagy eiMohexilcsoportot, 1—ili5 szénatomos egyenesláncú alkilcsoportot, klórmetilicsopo-rtot vagy hidrogénatomot, R2 hidrogénatomot és R3 halogénat-o-mot vagy 7-heiyzetű trifluormetilcsoiportot jelent. Kiemeljük különösen a következő vegyületeket: l-Benzoil-7-klór-5-fenlU!H-l,5-)benzodiaz!epin-2,4-[3H,5H]-dión, 7^klór-l-cikloihexilkairibonil-5--fenil-1 H-l ,i5-< benzodiiazepin-2,4- [3H,5H] -dión, 7--klór-l-klóraoetil-ÖHfenil-l-H-i^S-ibenzodiazepin-2,4-[3H,5H]-dión, lnbenzoil-5-fenil-7-trifluormetil-lH^l,54benzod;iaziepm-2,4-[i3H,5H]-dion, 7--klornl^propioniP5-fenil-lH-l,'5-benzodiazepin-2,4-[3H,!5!H]-dion, 7-klór^l-foirmil-5-íeniMH-1,5-benzodiazepin-2,4- [3H,5H] -dión, 7-klór-l-f enilaoetil-5-f enil-liH-1 ^benzodiazepin-C, í-[3H,5H]^dion, 7-Hór-l-(3,4-dimetoxibenzoil)-5--fenil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-[3H,5H]-dion, 7--klór^l^(4-metillbenzoil)-5-fenil-l!H-l,5-ibenzodiazepin-2,4-[3lH,5H]-dion, 7~kÍár-l-,(2-íluoríbenz-oil)-5Hfienjil-lH-il,önben zo diazep in-2,4-[3H,5H]-dion, 74alór-l-(4-nitrobenzoil)-n5-(feni'l-lH-l ,5--benzodiazepin-;2,4-[3H,5H]-dion, l-acetil-7-klór-5-fenilHl H-l ,5-ibenzodiazsepin-2,4- [3H,5H] -dión, 1 -tbenzolijl-7 J biróim-5-ifeniHH-l ,5-benzodiazepin-2,4-[3e,5H]^dion, 7Hklór-l-lauroil-5-feniMH-l,5-benzodiazepin-2,4-[i3H,5H]-dion, 7-klór-l-pahniítoil-5-jf enil-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-[3H,-5H]-dion. Az I általános képletű új vegyületek adagolása: 1—50, előnyösen 5—25 mg egyes adag és 10—150 mg napi adag. A tabletták több rétegből állhatnak. Drazsék előállítására a tablettákkal analóg módon készült magokat bevonjuk a drazsébevonatok készítésére szokásos szerdk'kel, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkumímal, titándioxiddal és/vagy cukorral. Depóhatás elérésére vagy összeférhetetlenségek elkerülésére a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen a drazsébevonat is állhat több rétegből depóhatás elérésébe, amikor is a tablettáknál említett segéd anyagokat alkalmazzuk. A hatóanyagokat, illetve hatóanyagkomfoinációkat tartalmazó kapszulák például a hatóanyagoknak iners hordozókkal, például tejcukorral vagy szoiribittal való keverésével és zselatinkapszulákba zárásával állíthatók elő. A következő példákban szemléltetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: l-Ben.zoil-7-iklór-5-f©nil-lH-l,5^benzodiazepin-2,4-[3H,5H]-dión 0,5 mól (154 g) 7-klór-5-f enil-1 H-l,ö-benzodiazepm-2,4-[3H,5H]^dion-nátóumsót 2 liter tetrahidrofuránban oldunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 60 ml benzoilklonidot. A reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk, bepároljuk, a . maradékot mstilénkloridba felvesszük, a fel nem oldódott kiindulási anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 300—500 ml hideg vízzel kirázzuk. A ímetülénklotridos fázist vízmentes magnéziumszulfót fölött szárítjuk, ibepároljuk, és a maradékot két ízben itoluolból átlknistályosítj'uik. Hozam 110 g, az elméletinek 55%-a. Olvadáspontja 208—209°. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
