158377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

158377 15 16 Mivel a penicillin-származékok részben nagyfokú savállásággal rendelkeznek, meg van a lehetősége az orális alkalmazásnak. A találmány szerinti penicillin-származékok 5 vagy önmagukban vagy gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyaggal együtt formulázhatok és adagolhatok a szokásos módon. Orális adagolás céljából készíthetünk tablettákat, amelyek adalékanyagként tartalmazhaitnak io pl. keményítőt, tejcukrot, meghatározott típusú anyagokait, stb., vagy kapszulákat, cseppeket vagy granulátumokat önmagukban vagy a fenti ül. ezekkel ekvivalens adalékanyagokkal együttesen. Az orális adagolás történhet továbbá le- ig vek vagy szuszpenziók alakjában, amelyek tartalmazzák az e célra általában alkalmazott ízjavító szereket vagy színezékeket. A találmány szerinti penicillin-származékok 20 ezenkívül parenterálisain is alkalmazhatók, így pl. intramuszkulárisan, szuhkután vagy intravénásán, esetleg állandóan csepegő infúzióként. Pa-renterális adagolás esetén az infúzió célszerűen valamely steril oldat, amely tartalmazhat 2

5 még más oldott anyagokat is, így pl. nátriumkloridot vagy glükózt, az oldat izotóniássá alakítása céljából. Az ilyen oldatok elkészítése végett a penicillin-származékokat célszerűen -száraz-ampullaként alkalmazzuk. Mind az orá- 30 lis mind a parenterális adagolás esetén a célszerű napi adag: 25 000—1 000 000 E/kg testsúly. Ezt az adagot egyszerre vagy részletekben is beadhatjuk. Helyi kezeléshez a találmány szerinti peniicillin-származékokat kenőcs vagy puder alakban alkalmazzuk. Á találmány szerinti új penicillin-származékok, és nem-toxikus sóik antibakteriális szerekként szolgálnak az emberi és az állatgyógyászatban, ezenkívül felhasználhatók takarmányadalékanyagként, a marha-masztitisz kezelésére, valamint gyógyszerként a gram-pozitív és gramnegatív baktériumok által okozott fertőzések leküzdésére szárnyasaknál, egyéb állatoknál, sőt az emberi szervezetnél is. Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást, valamint az azolíkal kapott peniicillin-jszármazékokat, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 40 45 50 A példákban mindenütt, ahol a-aminobenzilpenieillin (= Ampicillin A) szerepel, éppúgy alkalmazhatunk „Ampicillin B"-t (1. 3144 445 sz. USA szab. leírás). 55 Az olvadáspontokat mind Kofler-blokkon határoztuk meg. Az olvadáspontok mind korrigált értékek. fin A meghatározott baktérium elleni hatékonyságnál megadott számok, adatok (E/ml) a minimális gátlási koncentrációkat jelzik, a kémcsöves-soirozathígítási kísérletek útján meghatározva, 24 órás tenyésztés után. 65 A /3-lafctám-tartalmat jodametriásan határoztuk meg. Mindegyik pemieillkHszármazék a szerkezetének megfelelő IR-spektrummal rendelkezik (KBr-ben). A kiindulási anyagként szolgáló acilizocianátokat ismert módszerek szerint állítottuk elő, pl. a megfelelő amidokból oxalilkloriddal vagy a megfelelő savkloridokból ezüstcianáttal vagy trimetilszihl-izocianáttal. E közbenső termékek IRnspektrumai a kívánt szerkezettel összhangban levő sávokat adtak. A nyerstermékként kapott penicillin-származékokat kívánt esetben kromatografikus úton, pl. szilikagélen tisztíthatjuk, a penicillin-kémiában ismert eljárásmódnak megfelelően. 1. példa: D(—)a-(benzoil-ureido)-benzilpenicillin-kálium: 21 súlyrész D(—J-a-aminobenzilpenicillint (Ampicillínt) 200 térfogatrész 60%-os vizes tetrahidrof uránban szuszpendálunk, majd keverés közben,annyi trietilamint (kb. 7,5 térfogatrészt) csöpögtetünk a szuszpenzióhoz 20 C0

~on, amely éppen feloldja az a-aminobenzilpeniciliint; a keverék pH-ját üvegelaktróda segítségével 7,5 és 8,1 közé állítjuk be. Ezután 8,9 súlyrész benzoilizocianát 35 térfogatresz tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá 20 C°-on 30 perc leforgása alatt oly módon, hogy megfelelő menynyiségű trietilamin hozzáadásával a pH-t 7,5-ön tartjuk. Még kb. 45 percig kevertetjük a reakcióelegyet, azaz mindaddig, amiig a pH=7,5-ös érték fenntartásához további trietilamin adagolása már nem szükséges. 200 ml vízzel hígítunk, a pH-Jt valamelyest hígított kénsawal 6,5-re állítjuk be a rotációs vákuumszárító segítségével eltávolítjuk a tetráhidrofuránt, a fennmaradó vizes oldatot éterrel kirázzuk és a vizes fázist 600 térfogatrésznyi 1:1 arányú éter: : etilacetát keverékkel felülrótegezzük, majd lassú keveréssel beállítjuk a pH-t hígított kénsavval 2,0-ra. A szerves fázist ezután leválasztjuk, háromszor mossuk 100—100 térfogatrésznyi vízzel és 45 percet szárítjuk 0 C°-on magnéziumszulfát fölött. A szárítószer leszűrése után kicsapjuk az oldatban levő penicillin-káliumsót egy kb. 1 mólos kálium-2-etilhexanoát éteres oldata segítségével, amelyhez még kis mennyiségű metanolt adtunk. A keveréket éjszakán át 0 C°-on állni hagyjuk, a csapadékról az oldatot leöntjük, a fennmaradó szilárd részt éterrel elkeverjük, leszívatjuk és exszikkátorban foszforpentoxid fölött szárítjuk. Termelés (nyerstermék): 6,5 súlyrész. Olvadáspont: kb. 200 C°-nál bomlás (Koflerblokkon), /Maktámtartalom (jodometriás úton meghatározva) 954 E/mg, Hatékonyság baktérium Proteus 3400-zal szemben: 50 E/ml. 8