158375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett N-(alkilaminoalkil)-aminopiridinek előállítására
158375 3 4 Patkányfarkon végzett kísérlet Vizsgált vegyület Konfiguráció (R/R') R R' DE50 mg/kg s. c. 16/18. példa cisz B 2—CH3 4—«H3 5,17 (2,68— 7,60) 20. példa transz 2-CH3 3—CH3 5,50 (2,97— 8,56) 2,1. példa transz A 2—CH3 5—CH3 6,13 (5,12— 6,97) 22. példa transz B 2^CH3 5—€H3 4,16 (2,15— .6,07) 25. példa cisz 3—CH3 4—CH3 6,62 (4,62— 8,68) 26. példa disz A 2—CH3 5--CH3 5,47 (2,88— 8,49) 27. példa cisz B 2—CH3 5—OH3 2,98 (1,50— 5,26) 10. példa — 2—CH3 H 2,84 (1,8(6— 4,56) 33. példa — 3—CH3 H 6,00 (3,08— 9,77) 35. példa — 2-^CH3 2--CH3 4,16 (2,15— 6,07) 36. példa — 3—CH3 3—ce3 4,69 (2,45— 7,03) 38. példa cisz-itransz-keverék 3—CH3 6—CH3 8,19 (5,30—11,9 ) A találmány szerinti N-acil-N-(l-alkilaminoizopropiil)-arninoipiridindk6t a megfelelő N-(l-ía,Ukilaiminoizxjproipil)-aminopiridinakből, azoknak acilezőszerékkel, pl. telített vagy telítetlen alifás karfoansovíhailogeniddkkel vagy anhiidridekkel ill. a megfelelő vegyes anhidridekkel való kezelésével állíthatjuk elő. Amsennyiben a kiindulási anyagiként alkalmazott N-íl-alkil-aminoizopirqpilJ-aminopiridinek az irodialoimban még nincsenek leírva, úgy ezek önmagában ismert módon pl. aminopiridinnak nátriumaimid jelenlétiében, a megfelelő l-al!kilaminoizopropilihaloígenliddel végzett acilezéséivel állíthatók elő. Az izomérék így képződő keverékéből a szükséges (I) kópletű izomért pl. megfölelő sójának kikrisítályosítása útján különíthetjük el, s ennek tisztaságát az NMR-spéktrum felvételével ellenőrizzük. Az említett 1-alkilaminoizqpropilhalogenidiek ismerit módon, pl. propilénoxidnak a megfelelő heterociklusos aminoíkkál való reagáltatása és az így kapott alkilaminoizopfropanölnalk pl. tionilkloiriddal történő halogénezése útján állíthatók elő. Az N^(l-4alikiil,aminoizopropil)Haiminopiridinek előállítását úgy is végezhetjük, hogy a meg-felelő heterociklusos aiminolkat klóracetonnal reagáltatjuk, a képződött aminolketonokat ammónia jelenlétében katalitikusan redukáljuk és az így képződött terciér-jprimér 1,2-diaminop^opánt halogénpiriidinnei rézbronz és kalciumfcaríbonát jelenlétéiben melegítjük (lásd: „A" reafccióvázliat). Az XNH képleitű heterociklusos aminők — aihol X jelentése a fenti — például a következők lehetnek: 2- és 3-imetilpirrolidin, 2,2^dimetilpirrolidin, 3,3-dimetilpirirolidin, 2,3^dimetilpirrolidin, 2,é-dimetilpirrolidin, 3,4-dimetilpirrolidin, 2-, 3- és 4-metilpiperidin, 2-, 3- és 4--etilpiperidin, 3,3-dimétilp:iperi,din, 4,4-dimetilpiperidin, 2,6Hdiimetillpiperid,in, 2~metil-5-etilpiperidin, 2,4,6JtrimetilpipQridin, 4-metil-/l 3 ipiperidein, ,3,4~dimetil-d3 -piper:ideiin, 2-metil-hexahidrazepin, 2-.meti!l-oktahidrazocin, 2,2-dimetilpipieridin, 2,4~dámetilpipierid:in, 2 ,5-dimetálpäperiddn, 3,4^dimatilpiperidin, 3,5-dimetiilpiperidin, 2,2-dietilpipeiiidin, 3,3-diétilpiperidin, 4,4--dietilpiperidin, 2-etil-2Hmietil-pip!eriidin, 3-Hetil-3-20 -metil-piperidin, 4-etil-4-metil-pipe!ridin, 3-metil-hexahidroazepin, 4~metil-nexiahidroazepin, 3,3--dimdtil-íhexahidroazepiin, 4,4-dlmetil-hexahidroazepin, 3-etil-3-metil-hexaihidroazepin, 3--metil-oktiahidroazocin, 4-metil^akta,hidroazocin, 25 5-metil-oktáhidroazocin, 3,3-dimetil-oktáhidroazocin, 3,7-dimetiloktahldroazocin. A végtermék acilvegyületék vákuumban desztillálható olajok, amelyek gyógyászatilág ártalmatlan, szerves vagy szervetlen savakkal víz-K0 oldható sókat képeznek. A sáképzéshez például sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, borostyánkősav, glutársav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, mandulasav és más savak használhatók. 35 A találmány szerint előállított vegyületek racémek, és önmagáiban ismert módon optikailag aktív módosulataiikra szétválaszthatok. A találmány szerint előállított vegyületek 40 tabletta, drazsé, kapszula, kúp, injékcióoldaitok, stib. alakjaiban gyógyszerekké kiszerelheitők, s ezek orálisan, szubkután, intravénásán rektálisan, stfo. alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek előállítását 45 az alábbi példáik szemléltetik. 1. példa: 50 12 g, metilénkloridlban oldott proipionilkloridhoz 27,4 g N-[!l-(2-tmetilpiperidil)-izopropil]-2--aminopiridin oldatát jéghűtéssel, 0—10 C°-on csepegtetjük, 1/2 órán át keverjük, majd az oldószert 40 C° alatt, vákuumban ledesztilláljuk. 55 A maradékot vízben oldjuk, eternal többször kirázzuk, a bázist a vizes oldatból nátronlúggal kicsapjuk, éterben feloldjuk és az éteres oldatot fcáli'umfcaribonáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot vákuurndesztilL 60 lációval tisztítjuk. 22,4 g N-propionil-N-[l-(2--metilpiperidil) ^izopropil] -2-,aminopiridint kapunk sárga olaj alakjában. Fp.: 0,3 = 153— 155 C°. Az N-[l-(2-meitilpiperidil)-izopropiil]-2-amino-6,5 piridint (fp. 0,3 = 132—136 C°) úgy állítjuk elő, 2
