158361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vérsavó lipidszintjét leszállító hatású piridinszármazékok előállítására

9 158361 10 bad zsírsav tantalmánlak csöfckeritése szempontjaiból L. A. Carlsson és S. O. Liilíjendahl módszerével- [„Lipid metabolism and trauma, II. Studies on the effect of nicotinic add on norepinephrine-induced faty liver", Acta Med. Scand. 173, 787 (1963) és S. Bergström, L. A. Garlsson és L. Orö: „Effect of prostaglandins on cateoholamine-induoed changes in the fatty acids of plasma and in blood pressure in the dog. Prostaglandin land related factors 22", Acta Physiol. Scand. 60, 170 (1964)]. Narkotizált kutyáknak folytonos intravénás noradrenalin-infúziót adtunk állandó ütemben. Az infúzió közben a vizsgálati anyagot intravénásán befecskendeztük. Megfigyeltük a vér szabad zsírsav tantalmát artériában. Vonatkoztatási anyagként nikotinsavat használtunk (hatása: -\—f-)- Az I kiépletű vegyületek hatását az 1. táblázatban mutatjuk be. 1. táblázat A vegyület képletének Kvantitatív hatás V VI VII VIII 5-fluor-3-imetoximetilpiridin + Tanulmányoztuk továbbá a piridinmatanolszámazékok raszorpdióját kutyák szérumában. 35 A vizsgálati anyagból 100—200 mg-ot perorálisan adtunk be a kutyáknak tabletta vagy kapszula alakjában. A vizsgálati • vegyület mennyiségét a megfelelő nikotinsavszárimazék alakjában (az átalakulás ezzé a savvá igen ^ gyors) időszakonként (meghatároztuk a vérszérumban D. E. Hughes és D. H. Williamson [Biochem. J. 55, 851 (1953)] szerint, összehasonlítva a szubsztituá-iatlan analóggal. A maximális reszorpciót és a tartamot (a beadásitól addig .az időpontig eltelt idő, amikor a koncentráció a vérszéirumfoan a mixmum 25%-ira csökkent) I képletű vegyületekre R jelentésének megadásával a .2. táblázatban közöljük. 50 55 2. táblázat Maximális Beadott A beadás reszorpeió Tartam R mennyiség 8 módja /j>g/ml sziérum óra F 0,2 tabletta 47,6 3,5 H* 0,2 tabletta 32,2 1,7 Cl 0,2 kapszula 45,7 -4 H* 0,2 kapszula 32,7 1,7 Br 0,1 kapszula 80,7 2,2 3^pMdinmetanol (összehasonlításul) 60 65 A találmány szerinti eljárással készült piridmmetanolnszármazékoknak csekély a toxicitása. A 3. táblázatban közöljük I képletű vegyületek toxicitását egérre initerperitoneáüis alkalmazás esetén. 10 15 20 25 3. táblázat R Toxicitás (i. p.) LD 50 g/kg egér F Cl Br 2 0,5 0,5 Az 5-fluor-3-piridinrnetanolt megvizsgáltuk értágító hatása tekintetében. Macska egyik hátsó lábának perifériális vérellátását mértük a következőképpen: A f amorális artéria vérét az artériába helyezett polietilén kerülőcsövön vezettük át. A csövön átfolyó vért digitális szivattyúval szabályoztuk. A szivattyúból közvetlenül ddsztálisan mértük az artériás nyomást. így a nyomás függ az áramlástól a szivattyúban és az ellenállástól disztálisan a szivattyútól. Ha az áramlást állandó értéken tartjuk, a nyomásváltozás a peri-, feriális ellenállásban bekövetkezett változásokat fogja mutatni. 5-fluor-3^piridinmetanol (0,1%-os oldat izotoniás nátriumkloiridoldatban, 1 mg anyag percenként) intraarteniálisan befecskendezve 23%kal csökkentette az érellenáilMst. ' Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű új piridinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására — ebben a képletben R fluor-, klór- vagy brómatomot, A hidrogénatomot vagy metil- vagy benzdlcsoportot jelent, és p értéke 1, 2, 3 vagy 4 — azzal jellemezve, hogy a) abban az esetben, ha A hidrogénatom, egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R és p a fenti jelentésűek, Z pedig kariboxil-, klórkarbonil-, allkoxilkarbonil- vagy cia-O II nocsoportot vagy tioésztermaradékot (—C—S— —alkil) jielent — redukálunk, vagy b) abban az esetben, ha A metil- vagy benzilcsoport, eigy III általános képletű vegyületet egy IV általános képletű vegyülettel kezelünk — ezekben a képletekben R ós p a fenti jelentésűek, és Y és Z11 különbözők, és halbgénatomot vagy íé'moxidoesoportoit jielentenek, — majid kívánság esetén az így kapott I általános képletű vegyületet alkalmas savval reagál-