158360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vérsavó lipidszintjét leszállító hatású piridinszármazékok előállítására
3 158360 4 Az I általános képletű új vegyületek előállítására egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ezekben a képletekben R1 és A a fenti jelentésűek, Y hidroxilcsoportot és Z karboxilcsoportot vagy reakcióképessé tett karboxilcsoportot jelent {az utóbbi esetben a III képletű vegyület egy karbonsavszármazék, például savhalogenid, savanhidrid vagy szulfonsavval alkotott vegyes anhidrid), vagy abban az esetben, ha A a (C) képletű csoport, egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ezekben a képletekben R1, R 2 , D, Z és Y a fenti jelentésűek. Kívánság esetén az így kapott I képletű vegyületeket a megfelelő savval reagáltatva átalakítjuk savaddiciós sóikká. A reakciót vizes vagy vízmentes szerves oldószerekben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban, benzolban vagy toluolban vagy oldószer nélkül hajtjuk végre. Abban az esetiben, ha Z karboxilcsoportot képvisel, savas katilzátor alkalmazható, például kénsav, sósav, p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav vagy sók nagy vagy közepes saverőséggel, beleértve hidrogénfázisban levő ioncserélőket is. Ebben az esetben kedvezőbb egyensúly elérésére a reakció közben keletkező vizet eltávolíthatjuk a reakciókeverékből azeotrópikus desztillációval, vagy felvetethetjük szárítószerekkel, például vízmentes rézszulfáttal vagy mangánszulfáttal vagy molekulaszitákkal. Ha a III képletű vegyület savhalogenid, a felszabaduló hidrogénhalogenid közömbösíthető, és a reakció katalizálható egy bázissal, például piridinnel vagy trietanolaminnal. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását. 1. példa: S-Metilpirazol-^-karbonsav-S-piridinmetilészter 6,05 g 5^metilpirazol-3-karbonsävat és 3-piridinmetanolt (4,36 g) visszafolyató hűtő alatt 19 g p-toluolszulfonasv-monohidráttal 100 ml benzolban melegítettünk, miközben a vizet a reakciókeverékből vízelválasztóval elvontuk. 27 óra után a reakciókeverék benzolos fázisát dekantáltuk, és a maradékot fölös vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeltük. A vizes keveréket a de'kantált benzolos fázissal és három adag kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes fnátriumszulfát fölött megszárítottuk, leszűrtük, és az oldószert elpárologtatva 4,9 g sárga olajat kaptunk. Ez lehűtve magától kikristályosodott. Benzolból átkristályosítva a termék 123,5-4i24,i5°-on olvadt. . Összetétel: QuHuN^ számított: C 60,82, H 5,11, N 19,34, O 14,73%; talált: C 60,50, H 5,12, N 19,40, O 14,90%. Analóg módon, toluolt alkalmazva oldószerként, előállítottuk a következő észtereket is: 5-Metilpirazol-3-karbonsav-5-fluorpiridin-3-5 -metilészter Hozam 75%, olvadáspont 141,5—143°. Összetétel: C uH 10 FN3iO 2 számított: C 56,17, H 4,29, F 8,06, N 17,86%; 10 talált: C 55,96, H 4,36, F 7,96, N 17,75%. Pirazol^3-ka, r'bonsav-5^fluorpiridm-3-metilészter Hozam 75%, olvadáspont 162°. 15 . Egyenértéksúly: számított 221, talált 219. 2. példa: 20 5-Fluor-3-piridinmetil-acetát 50 ' ml ecetsavanhidridhez szobahőmérsékleten keverés közben lassan hozzáadtunk 10,2 g 5-fluor^3-piridinmetanolt. A reakciókeveréket 3 25 napig állni hagyjuk, majd a fölös ecetsavanhidridet vákuumban elűztük. A maradékot vákuumban ledesztillálva 9,3 g színtelen terméket kaptunk 10 torr nyomás alatt 102—105° forrásponttal. n25 D — 1,4850. 30 Összetétel: C8 H 8 FN0 2 számított: C 56,80, H 4,76, F 11,23, N 8,28%; talált: C 57,02, H 4,87, F 11,07, N 8,45%. 3. példa: 5-Fluor-3-ipiridinmetil-kaprilát 3,8 g 5-fluor-3npiridinmetanolnak és 13 ml 40 trietilaiminnak 100 ml vízmentes i benzollal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten lassan hozzáadtuk 4,9 g kaprilsavkloridnak 25 ml benzollal készült oldatát. A keveréket 30 percig szobahőmérsékleten, majd 2 . óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítve kevertük. Lehűtés után a kicsapódott amin-hidrokloridot leszűrtük, és benzollal mostuk. Az egyesített szűredéket és mosófolyadékot vákuumba bepárolva 8,3 g folyékony maradékot kaptunk. Ezt vákuumban ledesztillálva 5,1 g csaknem színtelen folyadékot nyertünk 0,05 torr nyomás aíatt 145.—1150° forrásponttal. n25 o — 1,4730. Összetétel: C14 H 20 FNÖ 2 55 számított: C 66,38, H, 7,96, F 7,&0, N 5,35%; talált: C 66,25, H 7,86, F 7,33, N 5,60%. 4. példa: 5-Fluor-3-piridinmetil-pivalát 6,35 g 5-fluor-3-piridinmetanolnak és 15 ml trietilaminnak 100 ml száraz benzollal készült ol-65 datához erőteljes keverés és jéghűtés közben 1 2
