158318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szpiro (1,3-benzodioxol-2,3'-pirrolidin) és savaddiciós sói előállítására

3 .158318 4 hagyjuk, a maradékot vízzel és egy azzal nem elegyedő szerves oldószerrel, például kloroformmal rázzuk, és az elválasztott szerves fázisból ismert módon elkülönítjük az I képletű vegyületet. A nyerstermékként kapott I képletű vegyület ismert módszerek szerint megtisztítható. Ez a vegyület bázikus anyag, és szervetlen és szerves savakkal, például sósavval, hidrogénibromiddal, metán-, benzol- vagy p-toluolszulfonsavval, ciklohexilszulfaminsavval, maleinsavval, borkősavval stb. állandó, vízben oldható sókat alkot; ezeknek az előállítása is tárgya jelen találmánynak. A kiindulási anyagokként használt II és III képletű vegyületek pirokatechinból kiindulva a következőképpen állíthatók elő: A jirokateöhint lúgos közegben IV általános képletű vegyületekikel reagáltatjuk — ebFen a képletben a két R jel egy-egy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent —, mire V képletű benzodioxolszármazékok keletkeznek — ebben a képletben R a fenti jelentésű —. IV általános képletű vegyületként például mezo-dibrómborostyánkősav-dietilésztert használunk. A reakciót például egy kevés szénatomos alkanol alkálisójának a megfelelő alkanollal készült oldatában, illetve szuszpenziójában vagy egy másik alkalmas szerves oldószerben, például etanolos nátriumetilátoldatban szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (például visszafolyató hűtő alatt) végezzük, és kb. 10—20 óra hosszat tart. Az V általános képletű vegyületekhez azonban úgy is hozzájuthatunk, hogy a pirokatechint egy bázikus kondenzálószer katalitikus mennyiségének jelenlétében VI képletű vegyületekkel — ebben a képletben R a fenti jelentésű •—, például acetiléndikarbonsav-dimetilészterrel, reagáltatjuk. Kondenzálószerként például alkálifémhidridet vagy egy kevés szénatomos alkanol alkálisóját használjuk. A reakciót az adott reakciókörülmények között iners szerves oldószerben, például egy kevés szénatomos alkanolban, pl. metanolban végezzük. A reakció exoterm és nagyon élénk, úgyhogy legtöbbször hűtésre van szükség; a reakció kb. 0—100 C°on megy végbe, és a hőmérséklettől függően néhány perc és néhány óra közötti tartamú. V általános képletű vegyületeket lítiumalumíniumhidriddel redukálva VII képletű 2-(2-ihidroxietil)^24údrometil-l ,3-benzodipxolhoz jutunk. V képletű kiindulási anyagként például 2-metoxikarbonil-'l,;3-benzodioxol-2~ecetsav-metilésztert, 2-etoxikarbo>niH,1

3-benzodioxol-2-ecetsav-etilésztert stb. használunk. A redukciót az adott reakciókörülmények között iners szerves oldószerben, például egy nyílt láncú vagy ciklusos éterben, pl. tetrahidrofuránban, magasabb hőmérsékleten (pl. visszafolyató hűtő alatt) végezzük, és kb. 10—20 óra hosszat tart, III képletű vegyületekhez úgy jutunk, hogy a 2-(2-faidroxietil)-2~hidroximetiljl ,3-benzodioxolt átalakítjuk reakcióképes észterré, például oly módon, hogy alkalmas savlekötőszer, például trietilamiin jelenlétében alkalmas, az adott reakciókörülmények között iners szerves oldószerben, például kloroformban, metilénkloridban stb. metán-, etán-, benzol- vagy toluolszulfonilkloriddal reagáltatva, illetve éterben vagy egy más alkalmas, az adott reakciókörülmények között iners szerves oldószerben egy reakcióképes foszfor- vagy kónhalogeniddal, például tionilkloriddal, foszfortribromiddal stb. reagáltatva. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, esetleg hűtés közben, és kb. 3—20 óra hosszat tart. II általános képletű l'-benzilszpiro[l,3-benzodioxol^2,3'-pirrolidin]-hez úgy jutunk, hogy egy III általános képletű vegyületet, például 2-(2--metánszulfoniloxietil)-2-metánszulfoniloximetil-1,3-benzodioxolt vagy 2^(2-brómetil)-2-<brómmetiH,3-benzodioxolt benzilaminnal reagáltatunk. A reakció során 2 mól savlekötőszernek a jelenlétére van szükség (az alkalmazott III képletű vegyületre vonatkoztatva); erre a célra előnyösen ugyancsak benzilamint használunk; egyik különösen előnyös végrehajtásmód szerint a III képletű vegyületet jelentős (kb. 4—10-szeres) benzilamin-felesleggel kb. 1—10 óra hosszat kb. 100—180°-on hevítünk. A II képletű vegyülethez a következőképpen is hozzájuthatunk: Egy V általános képletű vegyületet, például 2^metoxikarbonil-l,3-benzodioxoI-2-ecetsav-metilésztert vagy 2-etoxikarbonil-l,3^banzodioxol-2-ecetsav-etilésztert 1—10 óra hosszat, előnyösen 200—250 C°-on nyomásálló edényben benzilaminnal hevítünk, mire VIII képletű l'-benzilszpiro[l,,3-benzodioxol-2,3'-pÍrrolidin]^2',5'-diont kapunk; az utóbbit magasabb hőmérsékleten (például visszafolyató hűtő alatt) az adott reakciókörülmények között iners szerves közegben, például benzol és éter elegyében kb. 15—30 óra alatt lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk. Az I képletű vegyület az irodalomban eddig nincs leírva, de bázisos szubsztituált butirofenonok előállítására közbülső termékként használt szpiroketálok általános definíciója felöleli. Az új vegyület kitűnik értékes farmakodinamikai tulajdonságai révén, és ezért gyógyszerként alkalmazható. Kifejezett antideprésszív és a központi idegrendszerre élénkítő hatása van, mint az állatkísérletekből, különösen patkányokon és egereken kitűnt. Erős antagonizmust fejt ki a tetrabenazin áltál keltett ptózissal és katalepszissel szemben, továbbá kifejezett antagonizmus rezerpin^hipotermiával szemben fokozza a DOPA(3,4-dihidroxifanilalanin) által előidézett' izgalmat, és az antidepresszív hatás kimutatására alkalmas más kísérletekben is előnyös eredményeket ad. Az új vegyület különleges előnye az, hogy perorálisan alkalmazva közel ugyanolyan hatásos, mint parenterális alkalmazás esetén. A vegyületnek csak gyenge antikolinerg hatása van, és csupán átmenetileg hat a szív-érrendszerre; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2