158313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androszt-5-én-3/béta-01-17-on-3-acetát előállítására
158313 szerves fázisban maradó végtermék igen erős tisztuláson megy keresztül. Az alkalmazott kénsavoldattar tehát extrakciós úton távolítjuk el a szennyező melléktermékeket. Hígabb kénsav használata esetén csak az acetamino-vegyület 5 hidroüzálódik el, a végtermék tisztulása elmarad. Töményebb 85% feletti koncentrációjú kénsav használata esetén a dehidroepiandroszteronacetát is bomlik. A poláros karakterű klórozott szénhidrogéneknek, mint oldószereknek io előnye, hogy vízzel nem elegyednek, így könynyen regenerálhatok, ugyanakkor az apoláros oldószerekben igen rosszul oldódó pregna-5,16--dién-3/?-ol^20-on-3-acetát-20-oximot jól oldják, így a reakció elég tömény oldatban hajtható 15 végre. Miután a piridin csak mint savmegkötő szerepel a reakció során, és nem mint oldószer, kb. ötször kevesebb kell belőle, mint az irodalomban ismertetett eljárásoknál. (Ha csak piridint használunk oldószernek, nem alkalmaz- 20 ható a kénsavas tisztítás.) A dehidroepiandroszteronacetátot a kénsavas fázis elválasztása után a szerves fázis mosása után az oldószer víz jelenlétében történő lehajtása révén izoláljuk. A jelenlevő vízből az anyag kristályosan ki- 25 válik. Színe fehér, olvadáspontja 167—168 C°, vékonyréteg-kromatogrammon egységes foltot ad. Kitermelés: 96—98%. A termék külön tisztítás nélkül felhasználható a további reakciólépésekhez. Ha szükséges, kétszeres mennyiségű 30 metanollal történő átfőzéssel 172—174 C°-on olvadó termék nyerhető 8—10% veszteséggel. Eljárásunkban a kiindulási anyag 1 g-jára 6—12 ml poláros karakterű klórozott szénhidrogént, tercier aminként 0,85—1,0 ml piri- 35 dint, 0,5 ml foszforoxilkloridot, és a kiindulási anyagra számítva 1—2,5-szeres térfogatú 70— 85%-os kénsavoldatot célszerű használni. (Kénsav monohidrát v. dihidrát.) 40 Az eljárás előnyei: 1. 70—85%-os kénsavas oldat hatására a reakciótermék nagymértékben tisztul, a szeny- 45 nyező melléktermékek szelektíve reakcióba lépnek a kénsavval, és a savas vizes fázisba kerülnek, a dehidroepiandroszteronacetát tisztán a szerves fázisban marad, a termék kitermelése eléri a 96—98%-ot, olvadáspontja 167—168°. 50 2. A szokásosnál lényegesen kevesebb piridin felhasználásával és a klórozott szénhidrogén kb. 80—90%-ának visszanyerésével a mellékanyagköltség erősen csökken. 55 Találmányunk tárgya tehát eljárás dehidroepiandroszteronacetát előállítására pregna-5,16-^dién~3i/?rno4^20-on-3-acetátJ20-oxiimból Beckmann átrendeződéssel, azzal jellemezve, hogy a reak- 50 ciót poláros klórozott szénhidrogénben hajtjuk végre, kismennyiségű piridin jelenlétében foszforoxiklorid segítségével, és a reakcióelegyet 70—85%-os vizes kénsavoldattal bontjuk meg, és így nagyfokú tisztulást érünk el a reaikció 65 során keletkezett melléktermékeknek 70—85%os kénsávoldattal történő kiextrahálása útján, majd a végterméket az oldószer lehajtása után izoláljuk. A módszer egyszerű műveletei üzemben is könnyen kivitelezhetőek. 1. példa: 500 g pregna^5,16-<lién-3/?-o1 l-20-on-3-aoetát-20--oximot feloldunk 3 1 metilónklorid és 400 ml piridin elegyében. Sós-jeges hűtés és keverés közben hozzácsurgatjuk 250 ml foszforoxiklorid és 750 ml metiilénklorid elegyét. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük 0—10 C° között. Ezután 370 ml kénsav és 125 ml víz eleggyel a reakcióelegyhez adagoljuk, közben a hőfokot + 10 — 15° között tartjuk. Utána a kénsavas fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk. A vizes fázis elválasztása után a reakcióelegyhez vizet adunk, a metilénkloridot ledesztilláljuk. A kivált dehidroepiandroszteronaeetátot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Kitermelés 43,2 g (96,7%). Olvadáspont 167—168 C°. Ha szükséges, a nyersterméket metanolos átfőzéssel tisztíthatjuk, mintegy 6—8% veszteséggel. 2. példa: 350 g pregna^ie-dién-S/S-ol^O-on-S-acetát-20-oximot feloldunk 4 1 triklórmetilén és 310 ml piridin elegyében. A reakcióelegyet —10°-ra hűtjük és 175 ml foszforoxiklorid és 550 ml triklóretilén elegyét adagoljuk az oldathoz 1 óra alatt. Utána még —5° és —10° között 3 órán át kevertetjük a reakcióelegyet. A bontást 260 ml kénsav és 175 ml víz elegyével végezzük. Utána a savas fázist elválasztjuk, a szerves fázist híg nátriumhidrokarbonát oldattal semlegesre mossuk, az oldószert ledesztilláljuk. Az anyagot szárítjuk. Kitermelés: 305 g dehidroepiandroszteronacetát (98%). - Olvadáspont 167—168 C°. 3. példa: Az első példában leírtak szerint dolgozunk azzal a különbséggel, hogy metilénklorid helyett kloroformot használunk, és bontásra 750 ml kénsav és 500 ml víz elegyét használjuk, a kapott anyag súlya 435 g, olvadáspontja 166— 167 C°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás dehidroepiandroszteronacetát előállítására és tisztítására pregna-5,16-dién-3-ol-20^on-3-aicetát-20-oximból Beckmann átrendeződés útján azzal jellemezve, hogy a reakciót poláros klórozott szénhiidrogénben folytatjuk; le, 2
