158303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 0-(béta-D-arabinofuranozil)-6-amidino-purin származékok előállítására
158303 6 azután hozzácsepegtetjük 2 liter éterhez, amikoris csapadékként kiválik az N'H(9n/3-D-iarabinofuranozill-9H-purin-6-il)HN,N-dimetilaceltamidin; ezt szűréssel elkülönítjük és az alábbi módon tisztítjuk: a 3,5 g-nyi szilárd terméket 5 feloldjuk kevés metanolt taitbalm'azó diklórmetámban, a kapott oldatot leszűrjük és a szűrletet éter nagy feleslegéhez adjulk, a tisztáltott termék kicsapása céljából. A levált terméket azután szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. 10 A nem kristályosítható tisztított termék menynyisége 1,8—2,0 g (41—46%). E vegyület ibolyántúli színképe etanolban: l,. :304, E1 ,. = 523. A vegyület oldhatósága vízben 25 C° hőmér- 15 sékleten legalább 100 mg/ml; 0,1 mólos foszfát-pufferoldatban (pH = 6,6) ugyanezen a hőmérsékleten legalább 210 mg/ml. 3. példa: 4. példa: 20 5,0 g 9-(^-D-arabinofuranozíil)-adenint 100 ml N^meitil-2-pirrolidino,nban szuszpendálunk és e szuszpenzióihoz keverés köziben hozzáadunk 35 ml N-metil-2-pirrolidinon-dietilaoetált, az ele- 25 gyet 20 percig tovább keverjük, majd a kapott oldatot sötétben 3 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután hozzácsepegtetjüík 2 liter éterhez, amikoris kicsapódik a 9-(/?-D-arabinofuranozil)-N6 -(l-jmet:il-2^pirrolidinÍ!lidén)-adeniin, ezt szűrés- 30 sei elkülönítjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. Az 5,5 g-nyi (83%) termék diklórmetán, metanol és éter elegyőből történő átkristályosítás után 178—180 C°-on bomlás közben olvad. Víziben való oldhatósága 25 C°-on legalább 100 „. mg/ml. -iS> 40 A 3. példában leírt eljárással, az alább megadott vegyületek kiindulóanyagként való alkalmazásával az alább felsorolt további 9-(/3-D-arábinafuranozil)^denin-amidíinszármazékokat állítottuk elő: a) 5,0 g 9~(/?-D-arábinofuranozil)^adenin és 45 40 ml hexahidro-l-Hrnetil-2H-azepin-2-on-dietilaoetál 100 ml hexahidro-l-rnetil-2H-azepin-2-on közegként való alkalmazására lefolytatott reakciója útján g-^D-arabinofuranozilJ-N^hexa-hidro-l-metil-3H-azepin-2-ilidén)-jadenint ka- 50 punk. b) 5,0 g 9-(/S-D-arabinaiuranozil)-adenin és 35 ml N-metil-2-piperidon-dietilacetát 100 ml N-metil-2-piperidonban lefolytatott reakciója útján 9^(iyS-D-arabiinoifuranozil)-N6 -(l-metil-2-,pipe- 55 ridinilidén)-adenint kapunk. A fenti eakciókhoz kiindulóanyagként felhasználásra kerülő amidin-acetálok előállítása az alábbi módon történhet: 1. Hexahidro-l -metil-2H-azepin-2-on-dietilacetál: 127 g hexahidro-l-metil-2H-azepin-2-.on 1000 ml metilénkloriddal készített oldatát —10 C° hőmérsékletre hűtjük, keverés közben hozzáadunk 190 g trietiloxónium-tetrafluorborátot és a kapott oldatot szobahőfokon 1 óra hosszat keverjük, majd 48 óra hosszat 5 C° hőmérsékleten tartjuk, azután száraz jég-aceton fürdőben lehűtjük, amikoris kiválik a szilárd 3,4,5,6-tetrahidro-7-etoxi-l-m.etil-2-azepinium-tetrafluoroborát. A szupernatáns folyadékot dekantáljuk a lehütött elegyből és kiontjuk. A szilárd maradékot először száraz éterrel mossuk, majd kis adagokban hozzáadjuk 68 g nátrium-etilát etanol feleslegével készített és —70 C° hőmérsékletre lehűtött oldatához. A leváló nátrium-tetrafluoroborátot kiszűrjük és kiselejtezzük, a szűrletet pedig csökkentett nyomás alatt frakcionáltan desztilláljuk; így kapjuk a kívánt hexáhidro-l-metil-2H-azepin-2-on-dietilacetált, halványsárga olaj alakjában, amely további tisztítás nélkül használható fel. 2. N-metil-2-piperidon-dietilacetál: Ezt a kiindulóanyagot N-metil-2-piperidonból kiindulva állíthatjuk elő az előző bekezdésben leírthoz hasonló módon. A N-metil-2-piperidori-dietilacetált csökkentett nyomás alatti desztilláció útján különítjük' el; színtelen vagy halványsárga olaj alakjában kapjuk a terméket, amely tisztítás nélkül használható fel a további reakcióhoz. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 9-(/?-D-arabinofuranozil)-6-amidino-purin vegyületek — e képletben A egy (l/a) általános képletű csoportot vagy egy (I/b) általános képletű csoportot, ez utóbbiakban pedig Rt hidrogénatomot vagy metilgyököt, Ra, R3 és R 4 metilvagy etilgyököt képvisel, n = 1, 2 vagy 3 — előállítására, azzal jellemezve, hogy 9-(/5-D-arabinofuranozil)-adenint egy (II) általános képletű amid-acetállal vagy egy (III) általános képletű gyűrűs amid-acetállal — e képletben R1; R2, R3 , R 4 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, „Alkil" pedig legfeljebb három szénatomot tartalmazó alkilgyököt képvisel — reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, NM(9-'/MD-arabinofuranozil-9H-purin-ß-il)-N,N-dimetilformamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 9^(yŐ-D-arabinofuranozil)-adenint valamely N,N-dimetilformamid-dialkilacetállal reagáltatunk. 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7107422. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 3
