158285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoindol-származékok előállítására

5 158285 6 mg per beteg és per nap dózisokban alkalmazhatjuk, általában kis, tób. 4 mg-os dózisokat adhatunk be 1 órás vagy hosszabb időközökben. A beteg szükségleteitől és az egyéni eset követelményeitől függően természetesen kisebb vagy nagyobb adagokat és gyakoribb vagy ritkább dozirozást is alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati többlethatását az alábbi összehasonlító vizsgálatokkal igazoljuk: Vegyület 8Hklór-l ,3,4,5-tetrahidro-5- [2-(6-metil-3^piridil) --etil]-2H-pirido-(4,3-b)-indöl-dihidroklorid {1. példa) l,3,4y

5-tetrahidro-2,7,8-trimetil^5-[2-(6-metil-3 -píradil) ^etí l]-2H-pirido~(4,3-ib) -in dol-dibidroklorid (6. példa) Dózis mg/kg .Túlélő állatok kezelt állatok 1,0 0.5 0,25 0,1 0,50 0,40 0,25 5/5 4/5 4/5 1/5 3/5 3/5 1/5 Összehasonlító vegyületek, Kost et al: Zsurnal Obscsei Himii 32, No. 6. 2031 (1962) ED50 mg/kg p. o. 0,175 0.38 l,3,4,5-tetrahidro-2-metil-5-[2~(6-metil-3--piridil)-etil]-2H-piiiido(4,3^b)indol (VII. vegyület) 16,0 5/5 10,0 4/5 5,0 5/5 2,1 2,0 2/5 1,0 1/5 2,5 9/10 1,25 8/10 0,75 0,625 4/10 l,3,4,5-tetrahidro-2,'8-dimetil-5-[2-(6Hmetil-3--piriddl)-etil]-2H-pirido(4,3Hb)indol (VIII. vegyület) Antihisztamin hatás meghatározása Kísérleti állatként 125—200 g súlyú hím és nőstény tengeri malacokat alkalmazunk. A vizsgálandó vegyület meghatározott dózisát 5—10 állatnák adjuk be. A vizsgálandó vegyületet hisztamin intracardialis befecskendezése előtt 1 óráv orálisan adjuk be. A hisztamint difoszfátjának 0,55'%-os oldata alakjában alkalmazzuk (1 ml/kg megfelel LD100

-nak). A vizsgálandó vegyület ED50

értékét az életben maradó állatok %-os arányából számítjuk ki. [Metodika: Mitter és Tainter-módszer: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 57, 261 (1944)]. 1. példa: 70 g (0,278 mól) 2-metil-5-(N-amino-2-p-klórfenilaminoetil)-piridin, 38 g (0,336 mól) 1-metil-pipeiridon-4 és 350 ml benzol oldatát 1 literes, keverővel, visszafolyató hűtővél, Dean-Stark féle elválasztóval ós csepegtetőtölcsérr.el ellátott 3-nyakú lombikban 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ez alatt az idő alatt a reakcióelegyből kb. 4,6 ml vizet távolítunk el. A visszafolyató hűtőt és a Dean-Stark elválasztót ezután lekapcsoljuk és 40 45 50 55 60 65 helyükre vákuumdeisztilláciás berendezést szerelünk. Az illékony komponenseket vízfürdőn vákuumban eltávolítjuk, majd a desztillációs berendezés helyére ismét visszafolyató hűtőt szerelünk. A meleg maradékhoz keverés közben 15 perc alatt részletekben 280 ml alkoholos" sósavat adunk (5,3 n). A reakcióelegyet az adagolás befejezése után további fél órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, inajd szobahőmérsékletre hűtjük és 500 g jégre öntjük. Az elegyet 6 n nátriumihidroxiddal erősen maglúg osítjuk. A kiváló bázist 4 x 400 ml éterrel exitraháljűk, az éteres extrafctofcat egyesítjük és 4 x 200 ml vízzel történő extrakcióval mossuk. Az éteres oldatot szárítjuk, a szárítószert szűréssel eltávolítjuk és az étert vízfürdőn vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 130 ml etilacetátból kristályosítva 62 g csaknem fehér, 113—114 C°-on olvadó terméket kapunk. A bázis 130 ml etilaoetátlból történő átkristályosítása után 56,5 g 114,5—115,5 C°-on olvadó 8--klór-l,3,4,5-tetr;ahidro-2-metil-5-f2^(6-metil-3--piridil)-ietül]-2H-pirido-(4,3-ib)4nidoilit kapunk. A tiszta bázisból 55 g-ot 75 ml metanolban enyhe melegítés közben oldunk. Az oldathoz kongóvörös-átcsapásig óvatosan telített metanolos sósavat adunk. Az elegyet néhány órán át jégfürdőn tartjuk, szűrjük és finom vákuumban fősz-