158277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására

158277 7 8 lépéséhez hasonló módon alkálifémszármazékká alakítjuk és ezt valamely allil- ill. (2-propinil)-halogeniddel kondenzáljuk. Az így kapott 4--allil- ill. 4-,(2-propiml)jl~benziloxikarbonil-izonipekotinsovésztert ill. -izondpekotonitrilt vagy közvetlenül és alkilmagnéziumhalogeniddel reagáltatjuk Grignard szerint, így a megfelelő 1-[1--benziloxikarbonil-4-'(i2-propinil)-j4-piperidil]-l-alkanonhoz jutunk és ezt az (I) általános képletű vegyületek második helyen leírt előállítási eljárásához hasonló módon hidratáljuk és ugyanebben a munkamenetben vagy ezt követően, ez utóbbi esetben pl. jégecetes brómlhidrogénsavval való kezelés és/vagy híg sósavval való forralás útján lebasítJLik az l-benziloxikarbonil-l-csoportot, vagy pedig oly módon is eljárhatunk, hogy a benziloxikarbonilcsoportot már a Grignard-reakció előtt lehasítjuk jégecetes brómhidrogéns avval szobahőmérsékleten történő kezelés útján, majd az ezt követő Grignardreakció során az alkilmagnéziu,m,halogenidet kétszeres moláris mennyiségben alkalmazzuk és utolsó lépésként folytatjuk le azután a 4-helyzetű 2-propinilcsoport hidratál ásat. A találmány szerinti eljárással előállított (í) általános képletű piperidinszármazékokat azután a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sóikká. Pl. oly módon járhatunk el, hogy az (I) általános képletű piperidinszármazék szerves oldószerrel, mint dietiléterrel, metanollal vagy etanollal készített oldatához a sóképző komponensként kívánt savat vagy ennek oldatát adjuk és" a közvetlenül vagy valamely második szerves folyadék (pl. metanol esetében dietiléter) hozzáadása után kicsapódó sót elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként akár szabad bázis, akár gyógyszerészeti szempontból elfogadható, tehát a szóbajövő adagolásban saját farmakológiai hatást nem mutató vagy valamely kívánt farmakológiai hatással rendelkező aniont tartalmazó savval képezett addíciós só alakjában alkalmazhatjuk. Előnyös, ha gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként oly sókat alkalmazunk, amelyek jól kristályosíthatok és nem vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az (I) általános képletű piperidiriszármazékokkal sók képzésére alkalmas savak példáiként a következők említhetők: sósav, brómíhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, ^-hidroxietánszulíonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, .mandulasav, embonsav, 1,5-naftalindiszulfonsav és N-ciklohexilszulf: aminsav. Az (I) általános képletű új piperidinszármazékok és savakkal képezett addíciós sóik orális, rektális vagy parenteráiis úton kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. A szabad bázisok ill. gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók napi adagjai 0,1 mg/kg és 10 mg/kg között változhatnak felnőtt személyek esetében. Az adagolási egységek, minit drazsék, tabletták, kap-5 szulák, végbélkúpok vagy ampullák az (I) általános képletű piperidinszármazékot vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját előnyösen 1—100 mg mennyiségben tartalmazhatják. Az orális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek az (I) általános képletű piperidinszármazékott vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját előnyösen 1% és 90% közötti mennyiségi arányban tartalmiazhatják. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. valamely szilárd por alakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, pl. burgonyakeményítővel vagy aimilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citrusivelőporraí., cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben símítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával. Az így elkészített elegyet tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk; az utóbbiakat pl. töimény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyek arabmiézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhatnak; alkalmazhatunk bevonószerként valamely könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkot is. Az ilyen bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölése céljából. További orális adagolási egységekként zselatinból készített kapszulátokban vagy valamely lágyítószerrel, pl. glicerinnel lágyított zselatinból előállított zárt lágy kapszulákba kiszerelt készítmények állíthatók elő. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen valamely símítószerrel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorral, mint nátrium-metab.iszulfittal vagy aszkorbinsavval készített granulátumok alakjában tartalmazhatják; a lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékkal, mint folyékony poiietilénglikolokkal és adott esetben stabilizátor hozzáadásával .készített oldat vagy szuszpenzió alakjában lehet jelen. A köhögés gyógykezelésére előállíthatók pl. szopogatható tablettáik, valamint adagolási egységekben ki nem szereit orális készítmények, pl. a szokásos segédanyagokkal készített köhögéselleni szirupok vagy cseppek is. Rektális alkalmazás céljaira adagolási egységekként pl. végbálkúpok állíthatók elő, amelyek az (I) általános képletű piperidinszármazékot vagy annak sóját valamely semleges végbélkúp-alapanyagba bekeverve tartalmazhatják; előállíthatunk ilyen . célra továbbá zselatin-rektálkapszulákat is, amelyek a hatóanyagot polietiléngükolban eloszlotva tartalmazzák. Parenteráiis, különösen intramuszkuláris, továbbá intravénás beadásra ampullázott készít-15 20 25 -30 35 40 45 50 55 60 4