158254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-6,7-benzo-(1,5)-diazepinek és származékaik előállítására
3 158254 4 létű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, pl. a megfelelő aminők és oxovegyületek Mannich-ireakiciója útján. A (II) általános képletű vegyületek és (III) általános képletű /^amino-ketonok reakcióját előnyösen közömbös szerves oldószerben, pl.' alkoholokban, benzolban, toluoliban vagy xilolban, célszerűen a reakeióelegy forráspont-hőmérsékletén hajtjuk végre. A reakcióban a (III) általános képletű vegyületek sóit is alkalmazhatjuk. E sók ásványi vagy szerves savakkal, pl. sósavval, kénsavval, brómhidrogénsavvál vagy ecetsavval képezett sók lehetnek. A reakcióban melléktermékként. víz és a megfelelő amin, ill. annak sója keletkezik, amelyek ismert módon távolíthatók el. Előnyösen járunk el úgy, hogy a reakciót vízzel nem elegyedő közegben, vízelválasztó alkalmazásával végezzük, amikor a levált víz mennyiségének mérésével a reakció előrehaladását követhetjük. A képződött aminvegyületeket pl. szűréssel vagy extrákéi óval választhatjuk el az (I) képletű vegyületektől. Áz (I) képletű lH-2,3-dihidro-6,7-benzo-(l,5)-diazepineket redukcióival a megfelelő lH-2,3,-4,5-tetrahidro-6,7-benzo-t(l ,5)-diazepinekké alakíthatjuk. A redukciót előnyösen / komplex íémhidridekkel, mint NaBH^-del vagy LiAlrL;del végezzük. A NaBH/res redukció közegeként célszerűen alkoholt s alkalmazunk. A reakció előrehaladását a 2,3-dihiidro-származék sárga színének eltűnése jelzi — ez az UV-spektrumban a magasabb hullámhossz-értékéknél levő maximum eltűnésének felel meg. Az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R1, R 2 , R 3 és R 4 jelentése a konábbiakíban megadott, R5 , R ü és R 7 pedig hidrogénatomot jelent — valamely (IV) ill. (V) általános képletű vegyülettel reagáltatva — ahol R5 ill. R7 jelentése aikil-, dialfcilaminoalkil- vagy acilcsoport, "X pedig halogénatomot vagy szerves vagy szervetlen savgyököt jelent — R5 és/vagy R7 helyén aikil-, dialkMiaminoalkil- vagy aeii-csopoirtot tartalmazó 2,;3;,4y5-tetrahidro~6,7--benzo-(l ,;5)-diazep!Íneklké alakíthatjuk. A reakciót közömbös szerves oldószerben, így pl. alkoholokban, benzolban vagy toluolbam végezhetjük, célszerűen a reakeióelegy íorr&^anihőmérséfcletén. Előnyösen savmegkötőszer jelenlétében dolgozunk. Az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R1, R 2 , R3, R 4 , R> r >, R« és R 7 jelentése a korábbiakban megadott -— kívánt esetben ismert módon sav-addiciós sóikká vagy kvaterner amimónium-szárimazékaikká alakíthatjuk. A sóképzéshez szervetlen vagy szerves savalkat, mint sósavat, kénsavat, brómhidrogénsavat, oxálsavat, ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. A kvaterner amimóniumvegyületeket előnyösen aikil-, aril- vagy aralkílhalogenidek illetőleg -szulfátok felhasználásával állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeik a központi idegrendszerre gyakorolt hatásukkal tűnnek ki, és a gyógyászatban pl. szedativumokként alkalmazhatók. E vegyületeket, azok sóit, vagy kvaterner ammóniumszármazékait önmagában, vagy más, biológiailag hatásos és/vagy hatásf okozásra aSkalmas szerrel/szerekkel 5 együtt,: a gyógyszsrikészítésben szokásos vivőes segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyszerré alakíthatjuk. Eljárásunkat az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban mutatjuk be: 10 1- 13,4 g (0,1 mól) 4,5-dimetil-o-.feni!léndiamin, 28,3 g (0,1 mól) /J-piperidinQ-p-metoxi. -fenil^propiofenon • HCl és 100 ml xilol elegyét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alatt két órán át forraljuk. A feltétben 1,8 15 ml (0,1 mól) víz gyűlik össze. A reakcióelegyet leszűrjük, a piperidin • Hö-ot átmossuk és a szűriletet hűtjük. Narancssárga kristályos termék formájában lH~2,3^dilhidro-4-(4'-| metoxife-nil)-£\.7-benzo-(7,8-dimetil)-(l,5)-diazepint ka-20 punk. Hozam: 92%, op.: 173—174 C° (xilolos átikristályosítás után). Az 1. példában leírtak szerinti eljárva az 1. táblázatban fölsorolt vegyületeket állítottuk elő. Az előállított vegyületekben Rr> és R" 25 együtt vegyórtéfckötást jelent, R' jelentése hidrogénatom. 2. 13,4 g (0,1 mól) 4,5-dimetrl-o-feniléndiamin és 27,1 g (0,il mól) /J-imorfolino-orto-hidroxi-propiofenon-HCl 200 ml xilolban készített 3Q elegyét vízleválasztó feltéttel ellátott készülékben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ez alatt az idő alatt a vízleválasztó feltétben 1,8 ml víz gyűlik össze. A fenti idő elteltével az élénk sárga színű reakciókeveré-35 ket szűrjük. A szűrletet lehűtjük,. a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, éterrel xilolmentesre mossuk, majd szárítjuk. Ilyen módon lH-2,3-dilhidro-4-(2'-imetoxifenil)-6,7Hbenzo-(7/,8-dÍ!me| til)-(l,5)^diaz9pint kapunk. Hozam: 40 23,1 g (87%). A termiek olvadáspontja 134— 136 C°. 3. 13,4 g (0,1 mól) 4,5-dimetil-o-feniléndiamin és 28,3 g (0,1 mól) /J-pir>rolidino-p^etoxÍHpropiofenon-HCl 200 ml benzolban készített ele-4s gyét vízleválasztó feltéttel ellátott készülékben 5 órán keresztül visszaí'olyató hűtő alatt forraljuk, majd az elegyet a 2. példában ismertetett módon feldolgozzuk. Ilyen módon sárga kristályos termék formájában lH-2,3-dih!Ídro-4--(4'-etoxifenil)^6,7-benzo-(7,8-diimetil)-(l,5)^diazepint kapunk. Hozam: 22,0 g (75'%). A termék olvadáspontja 192—193 C°. 4. 13.4 g (0,1 mól) 4,5-dimeti'l-o-feniiléndiarnin. és 14,2 g (0,1'móil) ./j-diietilamino-propioferon 150 ml toluolban készített elegyét 3 órán keresztül visszafollyató hűtő alatt forraljuk, majd az efegyet a 2. példáiban megadott módon feldolgozzuk. Ilyen módon sárga termék fo.íimájáíban lH-2,3-dihidro-4-feníil-6,7-benZo-(7,8-jdiímeitil)-(l ,5)-diiazepint kapunk. Hozam: 60 22,5 g (90%). Az anyag olvadáspontja 137— 138 C°. Elemzés: C|7H18 N 2 Számított: C "81,56% H 7,25% N 11,19% 65 Talált: C 81,76% H 7,11% N 11,11% 2
