158248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rifamicin-származékok előállítására
3 158248 4 mérsékleten reagáltatunk, és adott esetben a kapott 3-amino-2i5-dezacetil-rifamiein S vagy -SV-származékokat önmagában ismert módon elkülönítésük előtt vagy jután egymásba átalakítjuk és/vagy a kapott vegyületeket kívánt esetben sóikká alakítjuk. Az amin találmány szerinti átalakítását a 25-dezacetil-rifamicin S-származákká előnyösen valamely hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben valósítjuk meg. Oldószerként elsősorban dioxánt alkalmazunk. Dolgozhatunk azonban oldószer nélkül is, ebben az esetben ai amint feleslegben alkalmazzuk. Dioxánban a reakció általában kii. 5—10 perc alatt befejeződik. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy lassú lefutás esetén megnövelt hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciótermék & reakcióelegyben általában részben kinon és részben hidrokinon alakjában fordul elő. A terméket a reakcióelegyben célszerűen teljesen kinonná oxidáljuk és ezt különítjük el. Az átalakítandó aminők előnyösen primer vagy szekunder alifás aminők, így mono- vagy di-rövidszénláncú-alkilaminok. Alkalmazhatunk gyűrűs, piperidin vagy morfolin típusú alifás aminokat is. Az új 3~amino-25-dezacetil-rifamicin S- és ^SV-származékok többnyire barnásvörös-narancssárgára színezett vegyületek, amelyek vízben sokkal jobban oldódnak, mint a megfelelő, 25-ös helyzetben acetilezett származékok. Az új vegyületeik azonlbam a legtöbb szerves oldószerben is, így alkoholokban, halogénezett szénhidrogénekben, észterekben, dioxánban stb. jól oldódnak. A kinonok átalakítását hidrokinonná előnyösen hidrogénszulfittal, ditionittal vagy különösen aszkorbinsavval végezzük. Alkalikus oldatban a hidrokinonok enylhe oxidálószerek, így káliumtferricianid vagy már a levegő oxigénjének hatására kinonokká alakulnak. A hidrokinonok alkáli-sókat képeznek, ezek vizes oldatai megközelítőleg semlegesen reagá'nak. A kinonok is előfordulhatnak alkáli-sók alakjában, amennyiben a 3^as helyzetben levő gyökben savas csoportokkal rendelkeznek. A kinonok és hidrokinonok, amennyiben a 3-as helyzetben levő gyök bázikus csoporttal rendelkezik, savakkal savaddiciós sókat képeznek, és adott esetben kvaterner ammónium-sókat is, különösen rövidszénlánoú allkanololk és ihalogénihidrogénsavak, kénsav vagy szulfonsavak észtereivel. Savaddiciós sók előállítására mindenekelőtt olyan savakat alkalmazunk, amelyek gyógyászatilag megfelelő sók képzésére alkalmasak. Ilyen savak példáiként az alábbiakat nevezzük meg: halogénihidrogénsavak, kénsavak, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav vagy piroszőlősav; fenilecetsav, benzoesav, p-amino-ibenzoesav, antranilsav, p-thidroxibenzoasav, szalieilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulf onsav, etilén-5 szulfonsav, halogénbenzolszultfonsay, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsavak vagy szulifanilsav; metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek ilyen vagy egyéb sói, pl. pikrátjai a kapott bázisok tisztítására is szol-10 gálhatnak; ekkor a bázisokat sókká alakítjuk, ezeket leválasztjuk, és a sókból újra szabaddá tesszük a bázisokat. A szabad bázisok és sói között szaros kapcsolat következtében az előzőkben és a továbbiakban szabad bázison kell •5 érteni értelemszerűen adott esetben a megfelelő sókat is. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek adott esetben tautomer alakjukban 20 is előfordulhatnak. A kiindulási anyagként alkalmazott 25-dezacetil-rifamicin S-t a rifamicin S enyhe alkalikus hidrolízise útján állíthatjuk elő, pl. nátri^5 umhidroxiddal vagy hidrogénkarbonáttal végzett kezeléssel rövidszénláncú alkanolban. A találmány az eljárásnak azokat a foganatosítási módjait is magában foglalja, amikor 3° bármelyik lépésben közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljárás lépéseket valósítjuk meg, vagy az eljárást bármelyük lépésnél megszakítjuk, vagy a kiindulási anyagokat a reakcióelegyben alakítjuk 35 ki. Az új vegyületeket alkalmazhatjuk pl. gyógyászati készítmények alakjában. Ezek a vegyületek enterális, helyi vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd 40 vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverve tartalmazzák. Ezeknek az előállítására olyan anyagok jönnek számításiba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, így pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, mag-45 néziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoiholok, gumi, propilénglikolok, vazelin, koleszterin és egyéb ismert gyógyszerhordozóanyagok. A gyógyászati készítmények lehetnek pl. tabletták, drazsék, kenőcsök, krémek, kap-50 szulák, vagy elkészíthetjük őket folyékony alakban, mint oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. Adott esetben sterilizáljuk őket és/vagy segédnayagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálászereket, oldódást 55 elősegítő-anyagokat, puffereket vagy pedig sókat adagolunk az ozmotikus nyomás megváltoztatására. Tartalmazhatnak még egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is. A készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. 60 Az új vegyületeket az állatgyógyászatban is alkalmazhatjuk, pl. a fenti alakokban. A találmány szerinti eljárás foganatosítására 65 az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. t
