158242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kumarinszármazékok előállítására
9 158242 10 terméket etilacetátban felvesszük és az etilacetátos réteget híg nátriumhidroxid^oldattal mossuk. Az , etilaoetátos réteget szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Színtelen, 147—149 C°-on olvadó kristályok formájában 3-(/?-brómetil)-4Hmétil-7,8-dimetoxikuimarint kapunk. Termelés: 13 g (79,3%). A fent leírt eljáráshoz hasonló módon a következő közbenső termékeik állíthatók elő: 3-() ő-lbrómetil)-4-n-<propil-7,8-dimetoxrkumarin, op.: 87—90 C°, 3-(^-brómetil)-4-fenil-7,8-dimetoxikumarin, op.: 163—165 C°. c) 32,7 g (0,1 mól) 3-(^brómetil)-4-metil-7,8--diímetoxikumarint és 13 g (0,1 mól) N-(/?-hidrox!ietil)-piperazint 100 ml klórbenzolban oldunk, az oldathoz 10,6 g (0,1 mól) vízmentes nátriumkarbonátot adunk, majd 12 órán át keverés és visszaifolyatás köziben forraljuk. Lehűtés után a kivált nátriumbremidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban betörnényítjük. A visszamaradó olajos nyersterméket kevés etilacetáttal eldörzsölve kristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük és további tisztítás céljából etilacetátból átkristályosítjuk. 3-[/?-/4'-hidiroxietil)-piperaziino|l']/-etil]-4-metil-7,:8-dimetoxilkumiarint kapunk, op.: "2TÜ=^TÍTCTTennelés: 34 g (90%): Hasonló módon állíthatók elő a következő, (VII) általános képletű vegyületek: 10 15 20 25 Dihidroklorid-só Rr A2 op., ill. bomláspont, C° CH3 — —CH2 -CH2 —CH 2 -238 nC3 H 7 — —CH2 -CH2 —CH 2 -230 nC3 H 7 — —CH2 —CH2 —CH 2 — -CH2 — 227 CeH5 — —CH2 -CH2 — 228—230 CeHg— —CH2 -CH2 —CH 2 -104 CeHg— —CH2 -CHJ(CH3 )— 154 CH3 —CH2 -CH,—CH2 -CH2 — 226—228 2. példa: 3-[y-/4'-(/?-3",4",5"-tríi1 metoxibenzoxietil)-piperazino[l']/-y5-ihidroxipropil]-4-<metil-7,8-di, metoxikumarin (XVI) 40,6 g (0,1 mól) 3-[y-/4'-(y ő4iidroxietil)-'piper-" azino [1'] /-(/í-hidroxipropil] -4Hmetil-7,8-dinietoxikumarint 350 ml vízmentes kloroformban oldunk és az oldatot 10,1 g (0,1 mól) trietilaminnal elegyítjük. Keverés közben kb. 1 óra alatt 100 ml vízmentes kloroformban oldott 23 g (0,1 Íi0 Rí A2 Op. C° nC3 H 7 — —CH2 -^CH2 — 234—236 (dihidroklorid) 35 PH3 — —CH2 ^CH(CH3 )— 147—148 CH3 —CH2 -CH2 —CH 2 — 120—121 nC3 H 7 — —CH2 -CH(CH3 )— 133—135 40 nC3 H 7 — ^CH2 -CH2 -^CH 2 — 123—125 nC3 H 7 — -CH2 --CH2 —€H 2 —iCH 2 — 200—203 (dihidroklorid) C6 H 5 —CH2 -CH2 — 233—235 (dihidroklörid) 45 QH5 — —CH2 -CH2 —CH 2 — 85— 87 CflH5 — -CíH2 -CH(OH3 )— • 191—135 CH3 —CH9--CH2 —CH 2 —CH 2 — 95— 97 50 A felsorolt közbenső termékekből az 1. példa . első bekezdésében ismertetett eljáráshoz hasonlóan állíthatók elő a találmány szerint a következő, (VIII) általános képletű vegyületek: 55 60 65 Dihidroklorid-só Rj •A2 op., ill. bomláspont, C° nC3 H 7 — —CH2 —CH 2 — 227 CH3 —CH2 -^CHi(CH 3í )— 146 nC3 H 7 — —CH2 ^CH(CH 3 )— 225 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoilikloridot csepegtetünk az elegyhez. Az exoterm reakció csillapodása után az elegyet további 2 órán át 40—50 C°-on keverjük. Lehűtés után vízzel elegyítjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, és vízzel, 5%-os nátriumhi drogénkarbonát-oldattal, maj d ismét vízzel mossuk. A kloroformos oldatot izzított nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az- oldószert vákuumban 50 C°-on lepároljuk. A maradékot híg vizes sósavoldatban oldjuk és a vizes sósavas oldatot tisztítás céljából etilacetáttal extraháljuk. A vizes sósavas oldatot káliumhidroxiddal meglúgosítjuk (pH = 9), majd az olajos formában kivált terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot izzított nátriumszulfát fölött szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kb. 100 ml vízmentes metanolban oldjuk. Metanolos sósav hozzáadására 3-[y-/4'-(jí-3",4",5"-trimetoxibenzoxietil)piperazino [1'] /n/?-4hidroxipropil] -4--metil-7,8-dimetoxilkumarm-dihidrokloridot kapunk. A színtelen kristályos termék 231—233 C°-om bomlás közben olvad (20 : 1 arányú metanol : víz elegyből átkristályosítva). Termelés: 59 g (87%). A kiindulási anyagként alkalmazott 3-[y-/4'-(/?-<hidroxietil)Hpipeíazino [1'] /-/?-<hidroxipr opil] --4-metil-7,I 8-dimetoxikumarint a következő módon állíthatjuk elő: 28,4 g (0,1 mól) 3-[y-^klóir-/ÍHhidroxi-propil]-4--metil-7,8-dihidroxilkumarint (az 1 044 608 sz. brit szabadalom szerint, a-a'cetil-y-lklórmetil-butirolakton és pirogallol kondenzációjával előállított termiek) melegítés közben 200 ml dioxánban oldunk. Az oldatot kb. 40 C°-ra hűtjük, 40 g dimetilszulfátot adagolunk be, majd 5
