158235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazén-származékok előállítására
5 158235 f A diazonium-só-oldatot ezután célszerűen (—)5—(+)20 C°-on valamely vizes oldatba folyatjuk, amely legalább egy ékvivalensnyi szekunder amint és legalább két ékvivalensnyi bázist pl. szódát tartalmaz. Az új triazének meglepő módon tetemesen erősebb citosztatikus hatással rendelkeztek, mint a technika álláséból ismert l-fenil-3,3-dimetiltriazén [Proc. Soc. exper. Biol. Med. 90, 484 (1955)]. A találmány szerinti anyagok ily módon gazdagították a technika mai állását. A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyszerek (kemoterápiás szerek) ésItöbbeikközött citoisztatikus hatásúajk. Felhasználhatók mindenfajta rosszindulatú tumor ellen. Az új vegyületek ezen kívül immunszuppresszív hatásúak és szervátültetéseknél, valamint minden egyéb olyan betegségnél alkalmazhatók, amelyeknek okozója valamely antitest-reaikció. Különösen erős immuniszuppreszszív-hatású vegyületek a dimetilamin-alapúak (R5 és R 6 = CH 3 ), ahol az R 4 csoport előnyösen hidrogént jelent. Általában előnyösnek bizonyult test-kg-onként 10 mg—25 mg^nyi, immunszuppresszívhatásúak esetében 15—£5 mg-nyi napi adagot alkalmazni hatásos eredményeik elérése céljából. Ennek ellenére szükséges lehet az említett mennyiségektől eltérni, mégpedig a kísérleti állat testsúlyától, ill. az alkalmazás módjától, vagy az állatfajtától ill. annak egyéni gyógyszertűrésétől, vagy a gyógyszer készítési módjától, idejétől, ül. az adagolás intervallumaitól függően. így egyes esetekben elegendő lehet az előbb említett minimális mennyiségeknél kevesebbet felhasználni, míg más esetek szükségessé tehetik a felső határ túllépését is. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos ezeket a. nap folyamán több kisebb adagra felosztani. Az embergyógyászati felhasználás esetén ugyanilyen adaghatárokat célszerű majd betartani. E fentiekben kifejtettek értelemszerűen itt is érvényesek. . E kemoterápiás vegyületeket vagy önmagukban vagy gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordozóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. Inert hordozóanyagokkal kombinálva a vegyületeiket tabletta, kapszula, púder, spray, vizes szuszpenzió, injektálható oldat, elixir, szirup és hasonlók alakjában alkalmazhatjuk. Az említett hordozóanyagok magukba foglalják a szilárd hígítóanyagokat, vagy töltőanyagokat, valamely steril vizes közeget, valamint különböző nem-toxikus szerves oldószert és más egyebeket. Az orális adagolás szempontj ából szóibaj övő tablettákat és hasonlókat természetesen elláthatjuk édesítőanyagakkal vagy más hasonló anyagokkal. Az egész keverékben. a gyógyászatilag hatásos vegyület, az előbb említett esetben kb. 0,5—90 súly%-ban legyen jelen, azaz olyan mennyiségben, amely elegendő a fent említett dózishatárok elérésére. Orális alkalmazás esetén a tabletták természetesen adalékanyagokat is tartalmazhatnak, pl. nátriumeitrátot, kalciumlkarbonátot és dikalciumfoszfátot, egyéb adalékanyagokkal együttesen, mint keményítő, előnyösen burgonyakeményítő és hasonlók, valamint kötőanyagokat, mint pohvinilpirrolidon, zselatin és hasonlók. Továbbá tartalmazhiatniak csúsztatóanyagoikat, mint magnéziumsztearátot, nátriumlaurilfoszfátot és tallkumot, a tablettázás elősegítésére. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók, és, /vagy elixirek esetében a hatóanyagot különböző ízjavítószerekkiel, színezékekkel, emulgeálóés/vagy hígítószerékkel, pl. vízzel, etanollal, propilénighlkollal, glicerinnel és hasonlókkal kombinálhatjuk. Parenterális adagoláshoz a hatóanyagok oldatait beágyazhatjuk szezám- vagy földidióolajba vagy vizes propilénglikolba vagy N,N-dimietiiformamidba, éppúgy ahogyan vízoldható anyagok esetéiben steril vizes oldatokat alkalmazhatunk. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén szokásos módon pufferoljulk. A folyékony hígítóanyagot már eleve célszerű izotóniásra beállítani a szükséges mennyiségű sósavvad vagy glükózzal. Ezek a vizes oldatok különösen alkalmasaik intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális injekciókként történő alkalmazásra. Azokban az esetekben, ahol a 'vegyületek bázisos csoportokat tartalmaznak, a fiziológiásán alkalmas savakkal képezett sóikat alkalmazhatjuk. Ilyen savak pl. a sósav, citromsav, kénsav, halogénhidirogénsavak, foszforsav, ecetsav, borkősav, metánszülfonsav, hidroxietánszulfonsav, ecetursaiv, maleimsav, fumársav, naftalin-l,5--diszuIfonsav, szalicilsav, benzoeisiav, tejsav, 3-hidroxinaftoesav-2. Savas csoportokat (pl. oxieeetsav-csoportot) tartalmazó vegyületek szintén sóik alakjaiban használhatók fél, nevezetesen a fiziológiásán alkalmas bázisokkal pl. trietaniliaminnal képezett sóik alakjaiban. Az új vegyületek citosztatikus hatását különböző, kísérleti úton létrehozott állattumoron és az emberi vasta'gbél-íkarcinómán „GW 77"en, amely a hörcsög pofazacskójában is létrejön, valamint az L 1210-es leukémián bizonyítottuk. E célból a kísérleti állatokat (egerek és. patkányok) a tumor-inokuláció után több napon keresztül kezeltük intnaperitoniálisan a mikronizált vizsgálati anyagok szuszpenziójával. A vizsgálat befejezése után meghatároztuk több állat átlag-tumorsúlyát és összehasonlítottuk ugyanannyi kezelétlen kontrollállatéval. Az eredményéket fiz alábbi 1. táblázat foglalja össze. Ä tumorgátló hatást a kemény tumoroknál a nemzetközileg használt T/C-arányban adtuk 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
