158234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

158234 19 4. táblázat 20 Penicillin Dózis E/állat Túlélő állatok, % a kezelés után Kont"SZ. Ampicillin szubkután - 1. nap 2. 3, nap nap 4. nap roll 4 2000 100 100 100 100 10 4000 100 100 100 100 10 Ampicillin 2000 0 4000 30 20 0 3 2000 60 60 60 60 0 3000 100 100 100 100 4000 100 100 100 100 Ampicillin 2000 10 0 .1 4000 10 0 2000 100 100 100 100 20 Ampicillin 2000 0 4000 80 80 80 60 A találmány szerint előállítható új penícillm-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik a humán- és állatgyógyászatban antibaikteriális szerként, állati tápanyagadalékként, mastitils kezelésére, továbbá szárnyasok, egyéb állatok és emiberek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által kiváltott fertőzéseinek kezelésére használhatók fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban félhasznált a^aminobenzilpenicillin kb. 14% vizet tartalmaz. Az eljárásban a-aiminobenzilpenicillin helyett hasonló eredménnyel „Ampicillin B"-t (3,144.445 sz. USA-szabadalom) is felhasználhatunk. A vegyületek olvadáspontját Kofler-készülékben határoztuk meg. Az olvadásponí-'adatak .korrigált értékek. A baktériumokkal szemben kifejtett hatékonyságra megadott E/ml értékek a isorozathígítási módszerrel, 24 órás inkubálás után meghatározott minimális gátló koncentrációt jelentik. A /J-laktám-tartalmat jodometriásan határoztuk meg. A penieiliin-származékok szerkezetét KBr-jban felvett infravörös spektrummal határoztuk meg. A példákban felhasznált acilizotiocianátokat a megfelelő savkloridokból benzolos közegben ólomrodanid-10 20 25 30 55 60 dal, vagy acetonitriles közegben nátríumrodaniddal állítottuk elő ismert eljárások szerint. A vegyületek infravörös spektruma alátámasztja az acilizotiocianát-szerkezetet. A nyerstermiékként kapott penicillin-szárrnazéfcoíkat kívánt esetben a penicillin-származékok tisztítására alkalmazott módszerekkel, pl. szilikagélen végrehajtott kromatOigráfiávial tisztíthatjuk. 1. példa: 15 a-(benzoil~tioureido)4>enzilpenicillin-fólium 21 súlyrész a-amino-ibenzilpenicillint (Ampicillin) 200 térfogatrész 40%-os vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben, 20 C°-on annyi trietilamint (kb. 8 térfogatrész) csepegtetünk, hogy az «-.aminobenzilpenicillin éppen feloldódjon és az elegy pH-ja 7,5 és 8,1 között legyen. (Az elegy pH-ját üvegelektróddal mérjük.) Ezután az elegyhez keverés közben, kb. 20 C°-on 30 perc alatt 6,6 súlyrész benzoilizotioeianát 25 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, miközben az elegy pH-ját trietilamin hozzáadásával 7,5 értéken tartjuk. Az elegyet végül addig keverjük (kb. 45 perc), amíg pH-ja további trietilamin hozzáadása nélkül is 7,5 értéken marad. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, pH-jiát híg kénsavval 6,5-re állítjuk, a tetra-35 hidrofuránt forgó bepárlóban teljesen eltávolítjuk és a maradékként kapott vizes' oldathoz étert adunk. A vizes oldatot éterrel összerázzuk, majd a vizes fázisra 600 térfogatrész 1 : 1 arányú éter : etilacetát elegyet rétegezünk, és 40 az elegy pH-ját lassú keverés közben híg kénsavval 2,0-ra állítjuk. A szerves fázist eltávolítjuk, 2X100 térfogatrész vízzel mossuk, 0 C°on, kb. 45 percig magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűriethez kb. 1 mólos, 45 csekély mennyiségű metanolt tartalmazó éteres kálium-2jetilhexanoát-oldatot adunk. A képződött penicillin-származék káliumsója kiválik. Az elegyet éjszakán át 0 C°-on állni hagyjuk, majd a folyadékréteget leöntjük, a csapadékot éter-5g rel elkeverjük, szűrjük, és exszikkátorban főszforpentoxid fölött szárítjuk. Hozam: 17,8 súlyrész (nyerstermék). Op.: 190 C° (bomlás) (Kofler-készülékiben meghatározva). /Maktám-tartalom (jodometriás meghatározás alapján): 745 E/mg B. Proteus 3400 ellen kifejtett hatékonyság: 25 E/ml. Bomlássebesség peniciliináz hatására: a) 260, b) 28. A korábban felsorolt penicillin-származékokat az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő. A megfelelő adatokat az 5. táblázatija ban foglaljuk össze. 10