158234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

11 158234 12 Az új penicillin-származékok kemoterápiás hatékonyságát in vitro és in vivo körülmények között vizsgáltuk. Az 1. és 2. táblázatban az új vegyületek folyékony táptalajban, sorozathígítási kísérlettel meghatározott hatásspektrumát ismertetjük (5,9518 x 108 E. = 1 mól). A vegyületek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen hatékonyak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különös előnye, hogy az Ampicillin-rezisztens baktériumok, pl. a Klebsiella- és Proteusfajok növekedését 1,5—12,5 E/mi ""Koncentrációban gátolják. Az általában Ampicillin^rezisztens Pseudomonas aeruginosa törzsek növekedésére kifejtett minimális gátló koncentráció is csupán 12—-25 E/ml. A vegyületek penicillináz-termelő Staphylococcus-fajokkal szemben kifejtett hatása a penicillmáz-stabilitás különbözősége miatt penicillkHszármazékokként változik. Ha a Penicillin G Staphylococcus^penicillináz hatására bekövetkező lebomlásának sebességét 100-nak tekintjük, úgy ezek az értékek a 3. sz. vegyület esetén 50—60-nak, a 4. sz. vegyület esetén 250—280-nak, és a 13. sz. vegyület esetén 35—50-nek adódnak. A fehér egérrel végzett kísérletek (3. táblázat) tanúsága szerint a penieillin^származékok orális és parentemáüs beadásával Gram-pozitív (pl. Staphylococcus aureus) és Gram-negatív (pl. Klebsiella, Bact. proteus) kórokozók által kiváltott fertőzések kezelésére terápiás szempontból megfelelő hatóanyagkonoentrációt biztosíthatunk a vérben és szövetekben. Az Ampicillin-rezisztens B. proteus vulgárissal végzett in vivo kísérletek eredményeiből kitűnik, hogy a találmány szerint előállítható új penicillin-származékok nagy hatást fejtenek ki az Ampicillin-rezisztens kórokozókkal szemben. Minthogy az új penicillin-származékok savak hatásának viszonylag nagymértékben ellenállnak — így pl. a 3., 4. és 13. sz. vegyület hatékonysága 2-es pH-jú savas közegben 6 óra elteltével csak 10—25%-ot csökken •— a vegyületek orálisan is felhasználhatók. A vegyületek 5 fehér egéren terápiásán hatékony koncentrációban reszorbeálódnák. A találmány szerint előállítható penicillin-10 származékokat önmagukban, vagy gyógyászatilag elviselhető hordozóanyagokkal együtt szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Orális félhasználásra pl. adalékanyagként keményítőt, tejcukrot, agyagot stb. 15 tartalmazó tablettákat, vagy a felsorolt, ill. egyéb adalékanyagokat tartalmazó kapszulákat, cseppeket vagy granulákat állíthatunk elő. Orális felhasználás céljaira oldatokat és szuszpenziókat is előállíthatunk, amelyeikhez kívánt 20 esetben szokásos ízjavító vagy színezőanyagokat adhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket to-25 vábbi parenterálisan beadható készítmények, pl. intramuszkuláris, szübkután vagy intravénás injekciók, vagy cseppinfuziós oldatok formájában is kikészíthetjük. Parenterális adagolás céljára előnyösen steril oldatokat állítunk elő, S0 amelyek a hatóanyagokon kívül egyéb adalékanyagokat, pl. izotoniás oldat készítése esetén nátriumkloridot vagy glükózt is tartalmazhatnak. Oldat formájában történő beadás céljára a találmány szerint előállítható penicillin-szár-35 mazékokat előnyösen porampullás készítményekké alakítjuk, és az oldószert közvetlenül a felhasználás előtt adjuk a porkészítményhez. Orális vagy parenterális felhasználás esetén a vegyületeket célszerűen napi 25 000—1 millió 40 E/testsúly kg dózisban adjuk be. A terápiás mennyiséget egyszerre, vagy előnyösen több részletben adhatjuk be. Helyi kezelés céljára az (I) általános képletű penicillin-származékokat porok vagy kenőcsök formájiában készít-45 hé tjük ki. 6