158211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
,7 158211 8 Az „A" jelű készítmény tehát jelentősen hatásosabbnak bizonyult, mint a teofillki. g) „in situ" kiváltott spazmolítikus hatás Az f) pontban ismertetett vizsgálatiban megfigyelt spazmolitikus hatást élő állaton „in situ" is megfigyeltük (anesztetizált kutyán)- így például az „A" jelű vegyület — 0,5—5 mg/kg dózisban — egyértelműen megakadályozza a 0,25 mg/kg morfin által kiváltott görcs fellépését. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek patkányok intravénás toxicitási vizsgálata során általában a teofillinnél kevésbé toxikusnak bizonyultak-A toxicitási vizsgálat eredménye a következő táblázatban látható: (LD 50 értékét mg/kg-ban adtuk meg). Vegyület DL 50 Teofilliin 176 „A" .jelű vegyület 240 :,B" jelű vegyület 110 „C" jelű vegyület 240 „D" jelű vegyület 200 „E" jelű vegyület 350 „F" jelű vegyület 365 Az a)—g) pontokban ismertetett farmakológiai vizsgálatok eredményeiből kiderül, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a teofillinhez hasonló hatással rendelkeznek, a teofillinnél azonban többnyire sokkal hatásosabbak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületéket éppen olyan gyógyászati területelken alkalmazhatjuk, ahol az eddigiekben teofillint használtak. A találmány szerinti vegyületeket a szuibsztituált pirimidinek előállítására használt önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A következő módszerek azonban különösen alkalmasak a fenti vegyületek előállítására. a) Hogyha a végtermékben R2 hidrogénatomot vagy älkilcsoportot jelent, akkor 2-R^halogén-pirimidint vagy 2-R1-4Halfcil-6-halcgén-Tpirirnidint primer vagy szekunder hidroxialkilaminnal vagy morfolinnal reagáltatunk. b) Hogyha a végtermékben R2 halogénatomot hidroxialkilamino- vagy morfolinocsoportot jelent, akkor 2-R1 -4-6-dihialogén-pirimidint megfelelő mólarányban primer vagy szekunder hidroxialkilamiinnal, vagy morfolinnal reagáltatunk megfelelő körülmények között, s így 2-Ri-4--halogén-6-hidroxialkülamino-pirimidint, 2-R; -4^halogén-6-«no:rfolino-pirimidint, vagy 2-Rj.-4,6-bisz-hidroxialkilamino-pirimidint, ill. 2-Rx-4,6-dimorfolino-pirimidint kapunk. c) Hogyha a végtermékben R2 hidroxialkilamino vagy . morfolino csoportot jelent, akkor 2_R1 -4Hbalogén-6Hhidroxialkilamino-pirimidint, ill. 2-R 1-44ialogén-6-mprfolino-pirimidint primer vagy szekundér hidroxialkilaminnal vagy morfolinnal reagáltatunk. 0 A kapott 2,4,'6-triszubsztituált pirimidinszármazéfcból ásványi vagy szerves savakkal képezhetünk sót. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárások lényegét az oltalmi kör korlátozása nél-10 kül világítják meg. 1. példa: 2-propil-4-metil-6- [bisz(2-bid:roxietil)amino] -15 -pirimidin 371 g (2,17 mól) 2-.propil-4^metil-6-klór^pirimidint, 457 g (4,45 mól) dietanolamin és 1500 ml vízmentes dioxán elegyét 30 órán át visz-20 szafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcioelegyet lehűtjük, és a felső fázist elválasztjuk a dietanoliamin-liidrokloridot tartalmazó alsó rétegtől. Ezután a dioxános oldathoz étert adva kikristályosítjük a 2-propil-4^metil-6-[bisz(2-25 -hidroxietil)amino]-pirimidint. A kapott anyagot dioxánból, etilaoetátból vagy etanolból átkristályosítjuk. Termelés: 430,5 g (1,8 mól), ez a mennyiség az elméleti termelés 83%-ának felel meg. Op.: 102—103 C°-30 Az alábbiakban felsoroljuk azokat a vegyületeket, melyeket a megfelelő 6-klór-pirimidinből és aminból a fentihez hasonló eljárással állítottunk elő. E vegyületek közül néhányat a 35 dioxános oldat betöményítéséval és a bepárlási maradék desztillációjával, néhányat pedig a vegyület sósavas sójának képzésével nyertünk ki a reaikicióelegyből. 40 2-propil-6-imorfolino-pirimidi:n,. Op.: 183—184 C° (hidroklorid) izopropanol-éter elegyből átkristályosítva. 2-izobutil~6-morfolino^pirimidin, Op.: 218—219 C° (hidrokloirid), etanol-éter-elegyből átkris-45 tályosítva (Ez a termék a 2. példában leírt 2--íizobut;il-4-lklór-6-morfol lino-pirimid , inből is előállítható, az ismert katalitikus dehalogénezési módszer szerint palládiumos csontszén katalizátor alkalmazásával). 50 6-morifolino-piri;midin, Op.: 193—194-C° (hidrokloirid), izapropanol-éter elegyből átkristáiyosítya. (Ez a termék palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében végrehajtott katalitikus dehattogénezéssel is előállítható 4-klór-6-55 Hmorfoliiio^pirimidinből). 2,4-dimetil-6- [bisz-(2Hhidroxietil)~amino] -pirimidin, Op.: 148—149 C°, dioxánból átikristályosítva. 2,4-dimetil-6^mo:rfol:ino-ipirimidin. Fp.: 101—103 60 C 70,01 Hgmm. 2-etil-4-metil-6-fbisz-(2-ähidroxietil)-am,ino]-pirimidin. Op.: 93—94 C°, propanol-éter elegyből átkristályosítva. 2-etii l l-4-metil-6^morfolino-piri:midin. Fp.: 109 — 65 110 C°/0,001 Hgmm.
