158186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-dimetil-1,3,4,9b-tetrahidro-2H-indeno[1,2-c]l-piridin és sói előállítására
3 158186 4 dául vizes hidrogénbromidoldattal vagy vizes sósavval vagy feénsavval vagy metánszulfonsavval. Például l-fenil-l-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiperidil-4)-etán-l-olt fob. 48%-os vizes hidrogénbromidoldathoz adunk, majd kb, 2 óra hosszat 20—70 C°-on keverjük, végül a reakciókeveréket szárazra bepároljuk, mire 2,5-dimetil-l,3,4,9b-tetrahidro-2H-indeno[l,2-c]piridin-'hidrobromid marad vissza. Ezt vizes ammóniával kezelve felszabadítható a szabad bázis. A 2,5-dimetil-l,3,4,9b-tetraíhidro-2H-indeno[1,2-c] -piridin (I képlet) szabad bázis vagy sója alakjában ismert módon elkülöníthető és tisztítható. Bázisos vegyület, és szervetlen és szerves savakkal állandó, többnyire vízben oldható és kristályos sókat alkot. Az I iképletű vegyület és farmakológiailag elviselhető és alkalmazható savakkal alkotott sói — a továbbiakban „új anyagok" — csekély toxicitás mellett érdekes farmákodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, és így gyógyszerként alkalmazhatók. Állatikísérletekben különösen csillapító-neuroleptikus tulajdonságaik tűntek ki, például a barbiturát-narkózis potenciálásával és a spontán vagy amfetaminnal kiváltott lokomotorikus élénkség gátlásával egereknél. Az új vegyületeknek ezenkívül erős hatásuk van egerek elkülönítéssel kiváltott agresszivitása ellen. Az új anyagok neuroleptikus aktivitása patkányokon is megnyilvánul a feltételes menekülési reakció gátlásában („pole jump experiment", „shuttle box situation")Ezenkívül az új anyagok patkányoknál katalepszist váltanak ki. Az új anyagok gátló hatása tetrabenazinnal kiyáltott ptózissal szemben patkányokon antidepresszív tulajdonságaikra mutat. Az új anyagok fájdalomcsillapító hatása megnyilvánul például a forró lemez (hot plate) próbában kb. 3,0 mg/kg (i. p.), illetve kb. 2,3 mg/kg (p.o.J adagoknál, a p-benzoikinon-szindróma gátlása egereknél és a majomfarok próbában kb. 3,2 mg/kg (p. o), illetve kb. 0,6 mg/kg (i. p.) adagoknál rézusmajmoknál. Az említett javallati területeken az alkalmazandó adagok természetesen az alkalmazás módja és a kezelendő állapot szerint változnak. Általában azonban kis emlősállatoknál kielégítő eredmények érhetők el kb. 0,1—10 mg/kg testsúly napi adagokkal; ezek a napi adagok szükség esetén 2—3 részletben vagy retard alakban adhatók be. Nagyobb emlősállatoknál a napi adag kb. 10—600 mg (70 kg testsúlyt véve alapul), perarális alkalmazásra szánt adagok kb. 5—50 mg új anyagot tartalmaznak szilárd és folyékony hordozó- vagy hígítószerekkel együtt. Az új anyagok farmakológiai tulajdonságainak kimutatására használt állatkísérletek leírása a következő kiadványokban található, vagy módosulatai az ezekben a kiadványokban leírt eljárásoknak. A többi itt alkalmazott eljárás régen ismert standard módszer. 5 A barbiturátaarkózis erősítése Winter: J. Pharmacol. Exp. Tfaerap, 94, 7 (1948) Elkülönítéssel előidézett agresszivitás egerek-JQ nél „Pole jump experiment" ValzelM és munkatársai: European J. Pharmacol- 2, 144 (1967) Taeschler és Cerletti: Nature 811, 823 (1959) ,5 Taeschler, Cerletti és munkatársai: Psychiatria et Neurológia 139, 1—2 sz. (I960) Cook és Weidly: Ann. N. Y, Acad. Sei. 66, 740 (1956) „0 Tetrabenazin^antagonizmus Halliwell és Quinton: Brit. J. Pharmac. 23, 330 (1964), (ennek az eljárásnak a módosítása a rezerpin tetrabenazinnal való helyettesítésével) „Hot plate"-próba Woolfe és McDonald: J. Pharmacol. Exp. Therap. 80, 300 (1944) A p-benzokinonszindróma gátlása Okún és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. 30 Therap. 139, 107 (1963) Seigmund és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Biol. 95, 729 (1957) Majomf arok-próba 35 D- Roemer: Proceeding of the International Symposium on Pain, Paris, Academic Press, New York, 1968, 165—170. oldal. Értékes farmaikodinamikai tulajdonságaik 40 alapján az új anyagok felhasználhatók pszichotikus és depresszív állapotok kezelésére, továbbá olyan klinikai eseteknél, amelyeknél pszichotróp gyógyszeres kezelés indokoltnak látszik. Azonkívül az új anyagok fájdalomcsil-45 lapítóként alkalmazhatók a belgyógyászatban és. minden olyan esetben, amikor fájdalomcsillapítás kívánatos. Gyógyszerként az új anyagok magukban -. vagy enterális vagy parenterális alkalmazásra szánt készítmények alakjában alkalmazhatók. Alkaltaas gyógyszerkészítmények előállítására az új anyagokat farmakológiailag közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal dolgozzuk fel. Erre a célra például tablettákhoz és drazsékhoz tejcukrot, keményítőt, talkurnot, sztearinsavat stb., kapszulákhoz borkősavat, tejcukrot stb.; injekciós készítményekhez . vizet, alkoholt, glicerint, növényi olajokat stb.; végbélkúpokhoz természetes és keményített olajokat és viaszokat és hasonlókat használunk. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- és ízesítőanya-65 gokat stb. tartalmazhatnak. 2
