158135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok előállítására

158135 3 4 mas tercier aminnal (pl. trietilamin) képzett sójának rövidszénláncú klórhangyasavas alkilészterrel, leginkább klórhangyasavas etilészterrel vagy klórhangyasavas izobutilészterrel való reakciójával iners oldószerben pl. kloroformban. A benzomorfán és a vegyes anhidrid közötti reakciót néha alacsony hőmérsékleten kell végrehajtani, leginkább —30° és 0 C° között. A fenti összes eljárásban a kívánt végtermékeket a szakmában ismert módszerekkel különítjük el az egyes reakciókeverékekből. A találmány szerinti új vegyületek előállításának kiindulási * anyagát, az 5,9-dietil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfánt az 5,9-dietil-2'-hidroxi-2--metil-6,7-benzomorfánból állítják elő, amely ismert vegyület. A kiindulási anyag előállítását leginkább az 5,9-dietil-2'-hidroxi-2-metil-6,7-benzomorfán 2'-helyzetben ecetsavanhidriddel történő acilezésével, az acilezett vegyület magas hőmérsékleten szerves oldószerben, leginkább halogénezett szénhidrogénben pl. kloroformban ciánbromiddal való melegítésével végzik, ezáltal a 2-metil-csoportot ciáno-csoportra cserélik, és azután a ciano- és acetil-csoportokat híg savas oldatban való hidrolízissel távolítják el. A kiindulási anyag előállítását részletesen mutatja be az 1. példa. A kiindulási anyag racém alakjának használatán túlmenően enantiomer-alakjainak egyike is alkalmazható, amelyeket az ismert módszerekkel állítunk elő kámforszulfonsavat, borkősavat, dibenzoilborkősavat és más hasonló rezolváló szert használva a balraforgató (—) és jobbraforgató (+) izomerek elkülönítésére. Az 5,9-dietil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfán minden optikai izomere mint kiindulási anyag használható a jobbraforgató (+) és balraforgató (—) 5,9-dietil-2'-hidroxi-2-szubsztituált-6,7-benzomorfánok előállítására. A racém 5,9-dietil-2'-hidroxi-2-szubsztituált-6,7-benzomorfán végtermékek maguk is rezolválhatok a fent leírtakhoz hasonló eljárással jobbraforgató (+) és balraforgató (—) 5,9--dietil-2'-hidroxi-2-szubsztituált-6,7-benzomorfán izomerekre. Ha pedig a benzomorfán vegyület nitrogén-szubsztituense asszimmetriás szénatomot tartalmaz, a mindegyik (jobbraforgató és balraforgató) benzomorfánból kapott 2-diasztereomerek is elkülöníthetők. így például az a-5,9-dietil-2'-hidroxi-2-(2-metilénciklopropilmetif)-6,7-benzomorfán mint két különböző balraforgató és két különböző jobbraforgató izomer létezhet. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti új 5,9-dietil-2'-hidroxi-2-szubsztituált-6,7-benzomorfánok előállításának fent leírt különféle módszereit. Minden példában az 5,9-dietil-2'-hidroxi-6,7--benzomorfán cisz (normál vagy a) alakját használva kiindulási anyagként a megfelelő cisz-végterméket kapjuk. Néhány esetben a cisz-5,9-dietil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfán jobbraforgató vagy balraforgató izomerjét használva kiindulási anyagként a megfelelő jobbraforgató (+) vagy balraforgató (—) végterméket kapjuk. A példák a találmányt csupán szemléltetik, de a találmány köre nincs ezekre a példákra korlátozva. 1. példa cisz-5,9-dietil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfán előállítása 5,9-dietil-2'-hidroxi-2-metil-6,7-benzomorfánból. 5 g 5,9-dietil-2'-hidroxi-2-metil-6,7-benzomorfánt és 8,7 ml ecetsavanhidridet vízfürdőn 35 percig melegítünk. A tiszta oldatot lehűtjük és 15 ml jeges vízbe öntjük. A keveréket 40%-os NAOH-dal pH = 10—12-ig lúgosítjuk. A lúgos keveréket ezután kloroformmal extraháljuk, a kloroformot vízzel mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. A maradékot 37 ml száraz kloroformban oldjuk. Ezt az oldatot félóra múlva 37 ml kloroformban oldott 6,37 g ciánbromid oldatához keverés közben adjuk. A reakciókeveréket ezután 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az 5,9-dietil-2'-acetoxi-2-ciano-6,7-benzomorfán maradékhoz 70 ml 6%-os HCl-at adunk, és 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, ammóniumhidroxiddal pH 10-ig lúgosítjuk, kloroformmal mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. A keveréket ezután szárazra pároljuk, nyers 5,9-dietil-2'-hidroxí-6,7-benzomorfánt kapunk. Etanolból átkristályosítva az 5,9-dietil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfán olvadáspontja 265—268 C°, 2. példa 5,9-dietil-2'-ciklopropilkarboxil-2-ciklopripilkarbonil-6,7-benzomorfán 1,30 g ciklopropilkarbonilklorid 9 ml kloroformos oldatát lassan 35 ml száraz kloroformban és 5,5 ml száraz trietilaminban oldott 1,5 g 5,9--dietil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfán hűtött oldatához adjuk. A reakciókeveréket 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, híg sósavval, híg nátriumkarbonáttal és vízzel mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. A kloroformot vákuumban lepárolva barna olajszerű 5,9-dietil-2'-aciloxi-2-acil-6,7-benzomorfánt kapunk. 3. példa 5,9-dietil-2'-metilénciklopropilkarboxil-2-(2--metiléncÍklopropiIkarbonil)-6,7-benzomorfán 2,94 g 2-metilénciklopropánkarbonsav 50 ml kevert jéghideg kloroformos oldatához 4,10 g klórhangyasavas izobutilésztert, majd 3,03 g trietiamint adunk. 0 C°-on 15 percig tartó keve-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2