158115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bakteriosztatikus hatású kinoxalin-1,4-dioxidok előállítására

3 158115 4 A találmány szerinti eljárással készült vegyületek értékes kemoterápiás szerek, amelyek kiváltképpen baktériumok által okozott fertőaééek leküzdésére használhatók, különösen a gramnegatív baktériumok ellen igen hatásosak. (Perorálisan és parenterálisan szubtoxikus dózisokban például pasteurella-, salmonella- és E. coli-val fertőzött egerek gyógyíthatók voltak. Továbbá rendelkeznek azzal az értékes tulajdonsággal, hogy a vizeletszintet hosszú ideig egyenletesen tartják és így a hugyutak fertőzéseinek kezelésére alkalmasak. Sikerült például colipyelonephritisnél, amely széles hatáskörű antibiotikumokkal, így pl. klóramfenikollal és ampicillinnel igen nehezen kezelhető, gyógyulást el-A találmány szerinti készítmények előnyös hatása a 2-hidrazinkarbonil-3-metil-kinoxalin-1,4-dioxid és a 6 504 563 sz. holland szabadalmi bejelentésből ismert 2-hidrazinkarbonil-kinoxalin-l,4-dioxid összehasonlításával igazolható. A 2-hidrazinkarbonil-3-metil-kinoxalin-l ,4-dioxid (1. sz. készítmény) vízben jól oldódik (24 C°-on több mint 50 g/l koncentrációban) és perorálisan és parenterálisan alkalmazható, míg az összehasonlításra szolgáló készítmény vízben való rossz oldhatósága miatt (24 C°-on 5 g-nál kevesebb) csak perorálisan használható. Az összehasonlító kísérletet a következőképpen végeztük: 10 15 20 25 30 Először megállapítottuk mindkét készítmény minimális gátlási koncentrációját E. coli ellen sorozathigításban, 7,8 y/ml-enként. Ezután a készítményeket a vizelettel való kiválasztás megállapítására perorálisan kutyáknak beadtuk és a vizeletben fellépő baktériumellenes aktivitásukat különböző időközökben mértük. E célból az állatokat a kísérlet megkezdése előtt, továbbá a készítmény beadását követően 30 perc, 1 óra, 2 óra, 4 óra és 6 óra múlva katétereztük. A 6. és 24. óra között az állatokat anyágcsereketrecekben tartottuk. A 24. órában mért értékhez a hólyagot katéterrel mégegyszer kiürítettük. Az így kapott vizeletet steril szűrésnek vetettük alá és bakteriosztatikus aktivitását sorozathígításban (2. faktor) az E. coli 055 törzzsel szemben vizsgáltuk. A talált gátlási értékeket a beadott anyagra vonatkoztattuk; de nincs kizárva, hogy a vizeletben bakteriosztatikus hatású anyagcseretermékek is jelen voltak. Az alábbi (1. és 2.) táblázatokban több kísérlet eredményeit szemléltetjük. A <15,6 y/ml érték azt jelenti, hogy a kísérleti körülmények között a vizeletben bakteriosztatikus aktivitás már nem tapasztalható. Amint a táblázatokból látható, csak a találmány szerinti, a hidrazid-csoporthoz o-helyzetben rövidszénláncú alkilgyököt tartalmazó vegyületek (1. készítmény) tartják a vizeletszintet hosszú ideig egyenletes értéken, ami a hugyutak fertőzésének gyógyászati kezeléséhez szükséges. 1. táblázat A vizeletszint 5 mg anyag/kg testsúly egyszeri orális adagolása után (//ml vizelet) Készítmény Kutya 30' 1 ó 2ó 4ó 6ó 24 ó 1 1 124,8 124,8 -, 249,6 124,8 124,8 31,2 1 2 • 249,6 124,8 499,2 998,2 998,4 «2,4 2 3 <15,i6 <15,€ <15,6 <15,6 <15,6 <15,fi 2 4 <15,6 62,4 31,2 <15,6 <15,6 <15,6 2. táblázat A vizeletszint 20 mg anyag/kg testsúly egyszeri orális adagolása után (y/ml vizelet) Készítmény Kutya 30' ló 2 ó 4 ó 6ó 24 ó 1 2 5 6 1996,8 124,8 1996,8 249,6 3993,6 124,8 3993,6 <15,6 1996,8 <15,6 31,2 <15,6 A találmány szerinti vegyületek baktériumos Gyógyászati készítményekként például tabíertőzések kezelésére orálisan és parenterálisan letták, drazsék, kapszulák, oldatok stb. jönnek alkalmazható készítménye alakjában állíthatók számításba, amelyek a hatóanyag mellett adott elő. f''"% 65 esetben a szokásos segéd- és hordozóanyagokat 2