158111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
5 158111 6 szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és hideg telített nátriumhidrogénkarbonát oldat között megosztjuk. A metilénkloridos fázist nátriumszulfát és nátriumhidrogénkarbonát felett szárítjuk, szűrjük, benzollal hígítjuk és vákuumban bepároljuk. Nyers 5,7-diklór-2,3-dihidro-l-metil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. A maradékot 75 ml tetrahidrofuránban oldjuk, aktív szénnel és nátriumszulfáttal kezeljük és szűrjük. Ezt az oldatot fenilmagnéziumbromid (17,7 ml = 0,17 mól brómbenzolból készítve) 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet keverjük és 1 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett "forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 400 ml éterrel hígítjuk és 3 n sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 3 n nátriumihidroxid-oldattál pH=3 értékre beállítjuk és 3X200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktokat egyesítjük, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az éter vákuumban való ledesztillálása után kapott maradékot petroléterből kristályosítva 3,3 g 7-klór-2,3-dihidroHl-metil-!5-f enil-ílH-1,4-ber.zodiazepint kapunk. 2. példa: 8.4 g (40 millimól) 7-klór-4,!3-dihidro-2H-4,4--benzodiazepin-2,i5^(4H)-dion 1,5 liter tetrahidrofuránnal képezett szuszpenzióját 10 C°-ra hűtjük és a szuszpenzión 15 percig metilamint vezetünk keresztül. A 10 C°-on tartott szuszpenzióhoz ezután 15 perc alatt keverés közben 6 ml (46 millimól) titántetraklorid 100 ml benzollal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után 60 ml jegesvizet adunk hozzá és a csapadékot szűrjük. A szűrletet nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránnal és petroléterrel kezeljük. A kapott 7-klór~3,4-dihidro-2-metilamino-5H-l,4-benzodiazepin-5-on 225—230 C°-on olvad. A termék metanolos átkristályosítás után 246—249 C°-on bomlás közben olvadó színtelen prizmákat képez. 4.5 g (20 millimól) 7-klór^,4-dihidro-2-metilamino-5H-l,4-benzodiazepin-5-on és 100 ml foszforoxiklorid elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban bepárorjuk. A maradékhoz kétszer toluolt adunk és vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk és 15 perc alatt fenilmagnéziumbromid 500 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adjuk. A fenilmagnéziumbromidot 3,9 g (0,16 mól) magnéziumból és 17,7 ml (0,17 mól) brómbenzolból állítjuk elő. A reakcióelegyet keverjük és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtés után metilénkloriddal és telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal hígítjuk. A csapadék feloldódásáig jégecetet adunk hozzá. A szerves fázist elvá-5 lasztjuk, .nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk. A kapott 7-klór-2-metilamin-5--fenil-3H-l,4-benzodiazepin 235—240 C°-on olvad. Acetonos átkristályosítás után, 242—244 X0 C°-on olvadó sárgás prizmákat kapunk. A keverékolvadáspont változatlan. A terméket vékonyréteg kromatogram és infravörös spektrum segítségével azonosítjuk,. 15 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepüiszármazékok előállítására (mely képletben < 20 R.L H—N—R2 . I" í • A jelentése —N—CH2 — vagy —N=C— képletű csoport; 25 Rt és R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-cso-port) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom) valamely fenil-vegyület szerves fémsójá-30 val reagáltatunk. (Elsőbbség: 1968. április 2.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (H) képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben A jelentése —N(Ri)—CH2 -35 képletű csoport és Rí jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport. (Elsőbbség: 1967. szeptember 6.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy or-4Q ganofém só-vegyületként fenillitiumot vagy fenilmagnéziumbromidot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1967. szeptember 6.) 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve,' 45 h°gy kiindulási anyagként olyan (II) képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben A jelentése —N(Rj)—CH2— képletű csoport és Rí jelentése metilcsoport. (Elsőbbség: 1967. szeptember 6.) 50 5. Az 1. vagy 3. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal'jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben A jelentése H—N—R9 55 _N=C— képletű csoport és R2 jelentése metil-csoport. (Elsőbbség: 1968. április 2.) 1 rajz, 7 ábra A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7107164. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca .21—23. ?,
